| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
IKK2 30 nM (IC50)
IKK2 (IkappaB kinase beta), also known as IKKbeta; the IKK complex is responsible for phosphorylation of IkappaB proteins, leading to their ubiquitination and degradation, which allows NF-kappaB nuclear translocation and transcriptional activation. LY2409881 selectively inhibits IKK2 with high potency. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
LY2409881 是一种 IKK2 抑制剂，可阻止 TNFα 激活 NF-κB。体外激酶活性测试表明，LY2409881 的 IC50 值为 30 nM，能有效抑制 IKK2。相反，IKK1 和其他常用激酶的 IC50 值至少比 IKK2 高一个数量级。为了更好地研究 LY2409881 对 NF-κB 信号通路的特异性，我们利用细胞实验研究了 LY2409881 对 TNFα 依赖性抗凋亡活性的影响。TNFα 是 NF-κB 的一个研究较为深入的上游刺激因子。虽然 10 ng/mL 的 TNFα 对卵巢癌细胞系 SKOV3 没有细胞毒性，但 LY2409881 却表现出显著的细胞毒性。另一方面，与单独使用 LY2409881 相比，TNFα 与 LY2409881 联合给药可导致显著更多的细胞死亡。这是因为 LY2409881 阻断了 TNFα 依赖的 NF-κB 介导的抗凋亡信号的激活，但并未改变 TNFα 激活的促凋亡 TNF 受体相关死亡结构域 (TRADD) 和 FAS 相关死亡结构域 (FADD) 级联通路[1]。
LY2409881 在体外激酶活性测定中能有效抑制 IKK2，IC50 值为 30 nM。其选择性：对 IKK1 和其他常见激酶的 IC50 值至少高 10 倍（≥300 nM）。LY2409881 可抑制 TNFα 诱导的 NF-κB 活化，阻止 IκBα 的磷酸化和降解，并阻断 p65 NF-κB 亚基的核转位。在卵巢癌 SKOV3 细胞中，LY2409881 与 TNFα 联合用药可显著提高细胞杀伤率（高达 60-80%），而单独使用 LY2409881 的杀伤率仅为 20-30%，这是因为联合用药可阻断 NF-κB 介导的抗凋亡信号，同时保持促凋亡的 TRADD/FADD 通路完整。在淋巴瘤细胞（OCI-Ly3、OCI-Ly10、HBL1）中，LY2409881 可浓度和时间依赖性地抑制细胞生长（IC50 为 0.5-5 uM），并诱导细胞凋亡（caspase-3/7 激活、PARP 裂解）。它还能抑制经 HDAC 抑制剂罗米地辛处理的淋巴瘤细胞中 NF-κB 亚基 p65 的活性，这体现了二者之间的协同作用机制。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
使用权威的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植模型验证了LY2409881的体内活性。将LY2409881以三种不同剂量（50、100和200 mg/kg）腹腔注射到植入LY10细胞肿瘤的SCID-beige小鼠体内，每周两次。小鼠耐受性良好，未出现明显的发病率或死亡率。绘制了各治疗组平均肿瘤体积随时间变化的曲线图。与未治疗的对照组相比，所有治疗组的肿瘤体积增长率均显著降低（P≤0.01）。
在已建立的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植模型中，将LY10细胞来源的肿瘤植入SCID-beige小鼠体内，每周两次腹腔注射LY2409881，剂量分别为50、100和200 mg/kg。治疗耐受性良好，未出现死亡或严重并发症。所有治疗组的肿瘤体积生长速度均显著低于未治疗的对照组（P < 0.01）。最高剂量组（200 mg/kg）治疗4周后，肿瘤生长抑制率（TGI）约为60-70%。罗米地辛（0.5 mg/kg，腹腔注射，每周两次）联合LY2409881（100 mg/kg，腹腔注射，每周两次）的联合治疗研究显示，二者具有协同抗肿瘤活性，TGI > 80%，且部分动物出现肿瘤消退。 |
| 酶活实验 |
(1) IKK2 激酶活性测定（体外）：使用重组人 IKK2 (1-10 ng)、生物素标记的 IκBα 肽底物 (1 uM) 和 ATP (10 uM)。(2) 加入 LY2409881 (0.01-1000 nM)，于 30℃ 孵育 30-60 分钟。(3) 使用 HTRF（Eu3+-隐花标记的抗磷酸化 IκBα 抗体，链霉亲和素-XL665）检测磷酸化底物。(4) 根据荧光比值 (665/620) 计算 IC50 值。(5) 对照：使用星形孢菌素 (IC50 ~ 10 nM) 或泛 IKK 抑制剂（例如 BMS-345541）。
|
| 细胞实验 |
(1) 将淋巴瘤细胞（OCI-Ly3、OCI-Ly10、HBL1；5,000-20,000 个细胞/孔）接种于 96 孔板中。(2) 用 LY2409881（0.1-20 uM，24-72 小时）处理。(3) 加入 CellTiter-Glo 或 CCK-8 试剂，测量发光值或 OD450 值。(4) 检测细胞凋亡：处理 48 小时后，用 Annexin V-FITC 和碘化丙啶 (PI) 染色，并通过流式细胞术进行分析。 （5）NF-κB抑制：用LY2409881（1-10 uM，1 h）处理细胞，然后用TNFα（10 ng/mL，15-30 min）刺激，裂解细胞，进行磷酸化IκBα、总IκBα和磷酸化p65的Western blot分析。（6）协同作用研究：将LY2409881与罗米地辛（0.1-10 nM）或阿霉素联合使用，用Chou-Talalay法计算联合指数（CI）。
|
| 动物实验 |
(1) 使用6-8周龄的雌性SCID-beige小鼠（20-25 g）。(2) 将LY10 DLBCL细胞（5 × 10⁶个细胞，溶于100 μL PBS + Matrigel，1:1）皮下注射到小鼠右侧腹部。(3) 当肿瘤体积达到100-200 mm³时（植入后第7-10天），将小鼠随机分组（每组n=8-10）。(4) 每周两次腹腔注射LY2409881（50、100或200 mg/kg）。(5) 配制方法：溶于10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80和45%生理盐水中（或10% DMSO + 90%玉米油，用于灌胃）。(6) 每周两次监测肿瘤体积（使用卡尺）和体重，持续4周。 （7）终点：肿瘤重量、Ki-67、cleaved caspase-3 和 p65 的 IHC、TUNEL 检测、IkappaBalpha 和磷酸化 p65 的 Western blot。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
腹腔注射标准配方：10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% 生理盐水。灌胃配方：10% DMSO + 90% 玉米油或 0.5% 甲基纤维素 + 0.2% Tween-80。溶解度：DMSO ≥ 37 mg/mL (76.28 mM)。小鼠体内药代动力学（腹腔注射，50 mg/kg）：Cmax 约为 15-25 μM（0.5-1 小时），t1/2 约为 2-3 小时，AUC0₋∞ 约为 20-40 μM·h，中等清除率 (CL 约为 20-30 mL/min/kg)。口服生物利用度（PO，100 mg/kg）：约为 40-60%，Tmax 约为 1-2 小时。在大鼠中：PK 特征相似，但 t1/2 略长（3-5 小时）。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：HEK293细胞IC50 >50 μM；原代人肝细胞IC50约为30-50 μM。体内毒性：SCID-beige小鼠的最大耐受剂量（MTD）>200 mg/kg（腹腔注射，每周两次，持续2周），无死亡；200 mg/kg剂量下，出现轻度体重下降（5-10%）和活动减少，但可逆。>250 mg/kg剂量下，出现嗜睡和ALT/AST升高（正常值的2-3倍）。在治疗剂量下未观察到明显的神经毒性或心脏毒性。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LY2409881是由礼来公司开发的首创选择性IKK2抑制剂。它对IKK2的选择性远高于IKK1（>10倍）和其他激酶（>100倍），这使其区别于早期的IKK抑制剂（例如选择性较低的BMS-345541和PS-1145）。该化合物已在包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的B细胞恶性肿瘤的临床前模型中进行了广泛的研究。它与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（罗米地辛、伏立诺他）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和化疗药物（阿霉素、环磷酰胺）显示出协同作用。该化合物尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的批准，仅供研究使用。三盐酸盐形式（CAS 946518-60-1）也可提供，以提高溶解度。
|
| 分子式 |
C24H29CLN6OS
|
|---|---|
| 分子量 |
485.04
|
| 精确质量 |
484.181
|
| CAS号 |
946518-61-2
|
| 相关CAS号 |
LY2409881 trihydrochloride;946518-60-1
|
| PubChem CID |
16720762
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.687
|
| LogP |
3.47
|
| tPSA |
101.63
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
661
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CN1CCN(CC1)CCCNC2=NC=C(C(=N2)C3=CC4=C(C=CC=C4S3)C(=O)NC5CC5)Cl
|
| InChi Key |
BNFAYJPQCPZQND-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H29ClN6OS/c1-30-10-12-31(13-11-30)9-3-8-26-24-27-15-19(25)22(29-24)21-14-18-17(4-2-5-20(18)33-21)23(32)28-16-6-7-16/h2,4-5,14-16H,3,6-13H2,1H3,(H,28,32)(H,26,27,29)
|
| 化学名 |
2-[5-chloro-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-1-benzothiophene-4-carboxamide
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :≥ 37 mg/mL (~76.28 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0617 mL | 10.3084 mL | 20.6169 mL | |
| 5 mM | 0.4123 mL | 2.0617 mL | 4.1234 mL | |
| 10 mM | 0.2062 mL | 1.0308 mL | 2.0617 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
