Lirodegimod (KT-333)

别名: Lirodegimod; KT-333; 2502186-79-8; 4Q6ZHJ2MNA; RefChem:1088500; KT333;
目录号: V87043
KT-333是一种降解 STAT3 蛋白的分子胶。
Lirodegimod (KT-333) CAS号: 2502186-79-8
产品类别: Molecular Glues
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
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Other Forms of Lirodegimod (KT-333):

  • Lirodegimod (KT-333) ammonium
  • Lirodegimod (KT-333) diammonium
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产品描述
Lirodegimod (KT-333)是一种降解STAT3蛋白的分子胶。KT-333铵与STAT3蛋白和E3泛素连接酶von Hippel-Lindau蛋白(VHL)结合,利用泛素蛋白酶体系统介导STAT3的选择性降解。KT-333铵对STAT3蛋白的降解具有很强的选择性,具有良好的抗肿瘤活性。KT-333铵可用于大颗粒淋巴细胞白血病(LGL-L)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)等血液系统恶性肿瘤的研究。
Lirodegimod (KT‑333) 是首个进入临床开发的强效、选择性STAT3降解剂,针对这一传统上被认为“不可成药”的转录因子。该药通过招募内源性E3连接酶使STAT3泛素化,进而经蛋白酶体降解。临床前研究中,KT‑333在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系中的半数降解浓度(DC50)为2.5~11.8 nM,并且在近9000种蛋白质(包括其他STAT家族成员)中表现出高度选择性的STAT3降解作用。维持约90%的降解水平持续48小时,足以诱导ALK阳性ALCL细胞发生不可逆的生长抑制和凋亡。在异种移植瘤模型中,KT‑333显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用;药代/药效动力学模型支持采用间歇性胃肠外给药(如每周一次)以达到预期疗效。该药正被开发用于治疗STAT3依赖性血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
生物活性&实验参考方法
靶点
STAT3; Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) [1]
体外研究 (In Vitro)
KT-333(11.8±2.3 nM,48 小时)在 STAT3 降解后引起 SU-DHL-1 细胞系不可逆的生长抑制,并诱导 caspase 3/7 活性,这是细胞凋亡的标志[1]。KT-333 显示 STAT3 蛋白降解,在细胞表型分析中,针对多种 ALCL 细胞系的 GI50 值范围为 8.1 至 57.4 nM[1]。
KT-333是一种强效且选择性的STAT3降解剂,在四种间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系中测得的半数降解浓度(DC50)范围为2.5至11.8 nM。 [1]
在人类外周血单核细胞(PBMC)中,质谱分析表明,在近9000种蛋白质(包括其他STAT家族成员)中,KT-333能够选择性降解STAT3。 [1]
表达NPM-ALK融合癌蛋白并依赖STAT3信号存活的ALK+ ALCL细胞,经KT-333处理后发生快速凋亡。 [1]
在SU-DHL-1细胞中进行的时程转录组学和蛋白质组学分析显示了随时间的变化:在8小时观察到STAT3显著耗竭;在24小时观察到包括SOCS3、IL-2RA和GRZMB在内的经典STAT3下游基因的调节;在48小时,包括干扰素反应和细胞周期在内的通路显著富集。转录组学和蛋白质组学数据集之间显示出高度相关性。 [1]
临床前体外实验证明,维持约90%的STAT3降解水平48小时,足以将ALK+ ALCL细胞系诱导进入不可逆的细胞生长抑制和死亡状态。 [1]
体内研究 (In Vivo)
KT-333 铵盐(5、10、15 和 45 mg/kg,静脉注射;每周一次,持续两周)表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。剂量为 5 mg/kg 的小鼠肿瘤生长抑制率 (TGI) 达到 79.9%,剂量为 10、15 或 45 mg/kg 的小鼠肿瘤完全消退,这些效果一直持续到研究结束 [1]。KT-333 铵盐(10、20 和 30 mg/kg,静脉注射;每周一次,持续两周)表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。剂量为 10 mg/kg 的小鼠肿瘤生长抑制率 (TGI) 达到 83.8%,剂量为 20 或 30 mg/kg 的小鼠肿瘤完全消退,这些效果一直持续到研究结束 [1]。
在SU-DHL-1和SUP-M2 ALCL模型中进行的体内异种移植瘤研究显示,KT-333治疗可产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制。 [1]
在SU-DHL-1异种移植模型中的PK-PD-药效分析表明,通过每周或每两周一次的间歇性给药方案,实现约90%的STAT3降解并维持约48小时,即可实现肿瘤消退。 [1]
细胞实验
在四种间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系中测定了KT-333的半数降解浓度(DC50),数值范围为2.5至11.8 nM。 [1]
为了解细胞对STAT3降解的反应,使用KT-333处理SU-DHL-1细胞,并进行了时程转录组学和蛋白质组学分析,观察了STAT3调控的基因和通路在mRNA和蛋白质水平上的时间依赖性变化。 [1]
通过比较SU-DHL-1细胞和SU-DHL-1异种移植瘤中真正的STAT3调控靶点的mRNA和蛋白质水平变化,评估了转录组学和蛋白质组学数据集之间的相关性。 [1]
进行了体外实验以确定诱导不可逆细胞生长抑制所需的STAT3降解水平。结果发现,维持约90%的降解水平48小时足以使ALK+ ALCL细胞系进入不可逆的细胞生长抑制和死亡。 [1]
动物实验
采用 SU-DHL-1 和 SUP-M2 ALCL 模型进行体内异种移植研究,以评估肿瘤生长抑制情况。[1] 建立了一个间接反应模型来描述肿瘤暴露量与靶点降解之间的关系。与体外数据一致,SU-DHL-1 异种移植模型中的药代动力学-药效学 (PK-PD) 疗效分析表明,采用间歇给药方案,每周或每两周给药一次,可使 STAT3 降解约 90%,持续约 48 小时,从而实现肿瘤消退。[1]
参考文献

[1]. A First-in-Class STAT3 Degrader KT-333 in Development for Treatment of Hematologic Cancers. Blood. Volume 138, Supplement 1, 23 November 2021, Page 1865

其他信息
KT-333 是一种靶向 STAT3 的小分子蛋白降解剂。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C60H74CLN10O14PS
分子量
1257.78
精确质量
1256.453
元素分析
C, 57.30; H, 5.93; Cl, 2.82; N, 11.14; O, 17.81; P, 2.46; S, 2.55
CAS号
2502186-79-8
相关CAS号
2839758-34-6; 2502186-80-1; 2502186-79-8
PubChem CID
155188924
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.464±0.10 g/cm3(Temp: 25 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
LogP
3.3
tPSA
381
氢键供体(HBD)数目
9
氢键受体(HBA)数目
16
可旋转键数目(RBC)
23
重原子数目
87
分子复杂度/Complexity
2560
定义原子立体中心数目
8
SMILES
CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCC4=C(C(=CC=C4)OC[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]5CC[C@H]6N5C(=O)[C@H](CN(CC6)C(=O)C)NC(=O)C7=CC8=C(N7)C=CC(=C8)C(=O)P(=O)(O)O)Cl)O
InChi Key
OANZCHOMQTZJOO-KTRCLUSBSA-N
InChi Code
InChI=1S/C60H74ClN10O14PS/c1-32(35-13-15-37(16-14-35)52-33(2)63-31-87-52)64-56(78)47-27-42(73)28-70(47)58(80)53(60(4,5)6)68-50(75)12-8-10-36-9-7-11-48(51(36)61)85-30-40(18-22-49(62)74)65-55(77)46-21-19-41-23-24-69(34(3)72)29-45(57(79)71(41)46)67-54(76)44-26-39-25-38(17-20-43(39)66-44)59(81)86(82,83)84/h7,9,11,13-17,20,25-26,31-32,40-42,45-47,53,66,73H,8,10,12,18-19,21-24,27-30H2,1-6H3,(H2,62,74)(H,64,78)(H,65,77)(H,67,76)(H,68,75)(H2,82,83,84)/t32-,40-,41+,42+,45-,46-,47-,53+/m0/s1
化学名
[2-[[(5S,8S,10aR)-3-acetyl-8-[[(2S)-5-amino-1-[2-chloro-3-[4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutyl]phenoxy]-5-oxopentan-2-yl]carbamoyl]-6-oxo-1,2,4,5,8,9,10,10a-octahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocin-5-yl]carbamoyl]-1H-indole-5-carbonyl]phosphonic acid
别名
Lirodegimod; KT-333; 2502186-79-8; 4Q6ZHJ2MNA; RefChem:1088500; KT333;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 0.7951 mL 3.9753 mL 7.9505 mL
5 mM 0.1590 mL 0.7951 mL 1.5901 mL
10 mM 0.0795 mL 0.3975 mL 0.7951 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Safety, PK, PD, Clinical Activity of KT-333 in Adult Patients With Refractory Lymphoma, Large Granular Lymphocytic Leukemia, Solid Tumors
CTID: NCT05225584
Phase: Phase 1
Status: Completed Date: 2025-03-19
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