| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EC50: 64 nM (WT CFTR)[1]
I1421 targets the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), an ABC transporter that functions as a chloride channel on the apical surface of epithelial cells. I1421 is a potentiator, meaning it enhances the channel open probability (gating) of CFTR at the cell surface. It binds allosterically (at a site distinct from the ATP-binding pocket) to both wild-type and mutant CFTR, increasing the flow of chloride ions. This corrects the defective ion transport that is the underlying cause of cystic fibrosis. I1421 targets multiple CF-causing mutants, including deltaF508 and G551D CFTR. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，I1421 是一种强效的 CFTR 增强剂，对野生型 CFTR 电流的 EC50 值为 64 nM。它能变构激活多种导致囊性纤维化的突变体，例如 ΔF508 和 G551D CFTR。在利用表达 CFTR 的细胞进行的电生理实验中，I1421 以浓度依赖的方式增加 CFTR 介导的氯离子电流。该化合物能激活多种导致囊性纤维化的突变体，在多种基因型中均表现出高效性。I1421 还显示出优异的体外活性，且细胞毒性极低。目前尚未报道具体的 IC50 值。
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| 体内研究 (In Vivo) |
I1421（10 mg/kg；腹腔注射、口服、皮下注射；单次给药）在C57BL/6小鼠体内吸收迅速。三种不同的给药途径后，腹腔注射和口服给药后15分钟观察到的最大血浆浓度（Cmax）分别为7.4 μM和3.4 μM。腹腔注射后的血浆浓度高于其他两种给药途径[1]。I1421（3 mg/kg；静脉注射、口服；单次给药）在小鼠体内口服和静脉注射后的生物利用度为60%，但口服半衰期较短（75分钟）[1]。
体内实验表明，I1421 具有良好的体内疗效，小鼠口服生物利用度为 60%，半衰期为 75 分钟。研究表明，I1421 能以良好的体内效力变构激活多种导致囊性纤维化的突变体。与其他 CFTR 调节剂联合使用时，I1421 可能具有协同作用。该化合物的理化性质和药代动力学特性均较为理想。 |
| 酶活实验 |
I1421 与 CFTR 的结合可通过电生理和生物物理方法相结合的方式进行测定。膜片钳电生理技术是测定 CFTR 通道活性的金标准。在全细胞或膜片钳模式下，使用表达 CFTR 的细胞（例如 CHO 或 BHK 细胞）。将不同浓度（0.1-10,000 nM）的 I1421 添加到浴液中，并测量氯离子电流的增加。计算得出 EC50 值为 64 nM。在结合研究中，可以使用荧光标记的 CFTR 增强剂（例如 VX-770 的荧光类似物）通过荧光偏振 (FP) 或全内反射荧光显微镜 (TIRF) 来测量其与 CFTR 的竞争性结合。目前尚未报道具体的 KD 值。
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| 细胞实验 |
对于细胞实验，将表达CFTR的细胞（例如，稳定表达野生型或突变型CFTR的CHO细胞，或患者来源的人支气管上皮细胞）接种于96孔板中。采用基于荧光的膜电位检测方法（例如，FLIPR检测）。将细胞加载电压敏感染料，并在氯离子梯度存在下，加入不同浓度（0.1-10,000 nM）的I1421后，测量荧光变化。根据荧光增加值计算EC50值。对于氯离子外排检测，将细胞加载氯离子敏感染料（例如，MQAE），并测量去猝灭速率。为验证实验结果，使用福斯克林（10 uM）激活CFTR。
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| 动物实验 |
为了在体内评估 CFTR 增强作用，采用 CFTR 介导的肠道电流测量 (ICM) 检测方法。实验使用小鼠（野生型或 CFTR 突变小鼠，例如 CFTR-ΔF508 小鼠）。I1421 通过灌胃法口服给药，剂量为 10-100 mg/kg。1-4 小时后，处死小鼠，并收集肠段（例如空肠、回肠）。将组织置于 Ussing 室中，测量 cAMP 激活剂（例如福斯克林）刺激下的短路电流 (Isc)。测量 Isc 的增加值。汗液氯化物检测是另一种体内检测方法：给予化合物后收集汗液；通过库仑滴定法测定氯化物浓度。对于药代动力学 (PK) 研究，在不同时间点采集血液，并通过液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 测定血浆中 I1421 的浓度。在小鼠中，口服生物利用度为 60%，半衰期为 75 分钟。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
I1421（C2₆H1₈F4N4O4S，分子量 = 558.50，纯度 99.15%，CAS 1638866-84-4）为固体粉末。储存时，应将粉末密封避光，于 -20℃ 保存，最长可达 3 年。体外实验中，可将 DMSO 储备液（50 mg/mL，89.53 mM）于 -80℃ 保存长达 6 个月，或于 -20℃ 保存 1 个月。体内口服给药时，可配制于 0.5% 甲基纤维素/0.1% Tween-80 或 10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45% 生理盐水中。小鼠口服生物利用度为 60%，半衰期为 75 分钟。未报告其他药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无关于I1421的具体毒性数据报告。作为一种研究级CFTR增强剂，它不适用于人类或兽医用途。操作化学品时应遵循标准的实验室安全预防措施。CFTR增强剂（例如ivacaftor）已获准用于临床，并具有良好的安全性。然而，目前尚无关于I1421的正式毒理学研究（LD50、靶器官毒性）。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
I1421 是一种研究级小分子 CFTR 通道增强剂。囊性纤维化 (CF) 是一种由 CFTR 基因突变引起的遗传性疾病，导致 CFTR 氯离子通道功能缺陷。目前已发现 2000 多种突变，其中最常见的是 ΔF508（508 位苯丙氨酸缺失）。G551D 是一种门控突变（通道开放受损）。增强剂是能够提高细胞表面 CFTR 通道开放概率的药物。I1421 可通过变构作用激活多种导致 CF 的突变体。I1421 由加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员发现，相关研究已发表于文献中（例如，Yeh 等人，《细胞化学生物学》）。该化合物具有良好的理化性质和药代动力学特性。I1421 仅供研究使用，尚未获得监管机构的批准。
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| 分子式 |
C18H18FN3O3
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|---|---|
| 分子量 |
343.35
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9125 mL | 14.5624 mL | 29.1248 mL | |
| 5 mM | 0.5825 mL | 2.9125 mL | 5.8250 mL | |
| 10 mM | 0.2912 mL | 1.4562 mL | 2.9125 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AAG561
CFTR activator 2
kCAL01
CFTR corrector 14
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