| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
BTK; Ikaros (IKZF1); Aiolos (IKZF3)
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- BTK降解：NX-2127在多种B细胞淋巴瘤细胞系（如TMD8、MEC1）和原代人B细胞中诱导剂量依赖性BTK降解，DC50值<5 nM。通过蛋白质印迹分析证实，24小时内BTK蛋白水平降低>80% [3]
- 类IMiD活性：该化合物通过降解原代人T细胞中的IKZF1和IKZF3表现出免疫调节作用，导致IL-2生成增加和T细胞活化，与来那度胺相当 [3] - 细胞增殖抑制：NX-2127有效抑制BTK依赖性ABC-DLBCL细胞（TMD8）的增殖，72小时后EC50 < 15 nM。值得注意的是，其对BTK C481S突变细胞的活性（EC50 < 30 nM）显著优于伊布替尼（>1 μM）[3] NX-2127 的 EC50 值 <30 nM，可抑制 BTK-C481S 突变 TMD8 细胞的增殖[1]。当暴露于 NX-2127 时，原代人类 T 细胞会产生更多的 IL-2 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 肿瘤生长抑制：在小鼠异种移植模型（TMD8 WT和C481S突变）中，口服NX-2127导致剂量依赖性肿瘤生长抑制（TGI）。每日10 mg/kg剂量下，两种模型的TGI均超过80%，疗效优于伊布替尼 [3]
- 非人灵长类动物中的BTK降解：在食蟹猴中，每日一次口服给药（1–10 mg/kg）导致外周血单个核细胞（PBMCs）中BTK持续降解，水平至少24小时内抑制至<10%基线值 [3] 用 NX-2127（1 mg/kg；口服；每天一次，持续 14 天）治疗的食蟹猴显示出有效的 BTK 降解 [1]。口服 NX-2127 会导致血浆中的 BTK 在循环和脾 B 细胞中降解至基线水平的 10% 以下，且暴露量与剂量成比例[1]。在小鼠 WT TMD8 和 C481S 突变异种移植模型中，NX-2127 产生更强的肿瘤生长抑制 (TGI) [1]。 |
| 酶活实验 |
- BTK结合与降解实验：重组BTK蛋白与NX-2127和纯化的CRBN E3连接酶复合体孵育。通过SDS-PAGE和免疫印迹评估降解，显示剂量依赖性BTK泛素化和蛋白酶体降解。表面等离子体共振（SPR）证实BTK、NX-2127和CRBN的三元复合体形成，结合亲和力（KD）为0.8 nM [3]
- IKZF1/3降解实验：原代人T细胞用NX-2127处理，通过流式细胞术定量IKZF1/3水平。化合物在6小时内诱导两种蛋白快速降解，100 nM时效果最大 [3] |
| 细胞实验 |
- B细胞中的BTK降解：从患者样本中分离的人CLL细胞用NX-2127（0.1–100 nM）处理。24小时后通过蛋白质印迹检测BTK蛋白水平，显示10 nM时降解>90%。降解与BTK突变状态无关（如C481S、L528W）[3]
- T细胞活化实验：原代人T细胞与NX-2127和抗CD3/CD28磁珠共培养。ELISA定量IL-2分泌，显示剂量依赖性增加（EC50 10 nM），与来那度胺相当 [3] |
| 动物实验 |
小鼠异种移植模型：将 NX-2127 配制成 0.5% 甲基纤维素混悬液，并以口服方式（每日 10–30 mg/kg）给予携带 TMD8 肿瘤的 NSG 小鼠。每周测量两次肿瘤体积，所有剂量组均观察到显著的抑制作用。药代动力学分析显示，给药后 1–2 小时达到血浆峰浓度 (Cmax)，支持每日一次给药方案 [3]
- 食蟹猴研究：动物连续 14 天口服 NX-2127（1–10 mg/kg）。在预定的时间点采集血样，以评估外周血单核细胞 (PBMC) 中 BTK 的降解情况和血浆药物浓度。该化合物表现出线性药代动力学特征，末端半衰期约为 24 小时 [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：小鼠口服生物利用度约为 60%，血药浓度峰值 (Cmax) 在 1-2 小时内达到。食蟹猴的绝对生物利用度约为 50%，支持每日一次给药 [3]
- 代谢：NX-2127 主要通过细胞色素 P450 酶 (CYP3A4) 在肝脏代谢，主要代谢产物为葡萄糖醛酸苷结合物。不到 5% 的剂量以原形经尿液排出 [3] - 半衰期：小鼠和食蟹猴的终末半衰期分别约为 12 小时和 24 小时，可实现持续的 BTK 降解 [3] NX-2127 在不同物种中均具有强大的体内靶点降解活性。静脉给药后，NX-2127 的清除率较低（表 4 和表 5）。小鼠口服NX-2127后，血浆暴露量呈剂量依赖性（图3A），口服生物利用度中等，且小鼠血液中BTK的降解也呈剂量依赖性（图3B）。小鼠单次口服0.3、3、10和30 mg/kg的NX-2127后，24小时后循环B细胞中BTK水平分别降至基线的81%、36%、21%和12%。除小鼠外，我们还在大鼠、犬和食蟹猴中进行了体内药代动力学-药效学（PK-PD）实验。NX-2127在大鼠体内的清除率中等，口服生物利用度低。尽管NX-2127在犬和食蟹猴体内的生物利用度相对较低且清除率较高（表5），但它仍能有效促进BTK的降解，这凸显了靶向蛋白降解（TPD）催化机制的强大作用。给狗和食蟹猴口服 10 mg/kg 的剂量，结果 BTK 水平分别降低至基线 BTK 水平的 17% 和 9%。[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠的半数致死剂量 (LD50) > 2000 mg/kg（口服），表明急性毒性较低。在食蟹猴中，剂量高达 10 mg/kg 时未观察到剂量限制性毒性 [3]
- 安全性：在 I 期临床试验中，NX-2127 的耐受性总体良好。常见不良事件包括中性粒细胞减少症、疲乏和腹泻，均为 1-2 级且可逆。未报告明显的 QT 间期延长或心血管毒性 [2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
作用机制：NX-2127 是一种双功能分子，可募集 CRBN E3 连接酶降解 BTK 和 IMiD 新底物（IKZF1/3）。这种双重活性可抑制 BCR 信号传导并增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫 [3]
- 临床开发：在 1 期临床试验 (NCT04830137) 中，NX-2127 在复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL)）中显示出良好的疗效。在 27 例可评估的 CLL 患者中，总缓解率 (ORR) 为 40.7%（11 例部分缓解），缓解持续时间超过 12 个月 [2] - 克服耐药性：NX-2127 可有效降解赋予共价 BTK 抑制剂耐药性的 BTK 突变体（C481S、L528W），从而提供了一种与突变类型无关的治疗方法 [3] 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 TEC 激酶家族的成员，是 B 细胞受体 (BCR) 信号传导的重要效应分子。BTK 介导的 BCR 信号传导的慢性激活是许多血液系统恶性肿瘤的标志，使其成为一个极具吸引力的治疗靶点。目前，药理学抑制 BTK 酶活性已成为治疗这些恶性肿瘤患者的成熟策略。我们报道了 NX-2127 的发现和表征，NX-2127 是一种具有免疫调节活性的 BTK 降解剂。NX-2127 的设计原理是通过与 cereblon E3 泛素连接酶复合物的分子胶相互作用，介导转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的降解。NX-2127 可降解常见的 BTK 耐药突变体，包括 BTKC481S。NX-2127 具有口服生物利用度，在不同物种中均表现出体内降解活性，并在临床前肿瘤模型中显示出疗效。 NX-2127 已进入首次人体临床试验阶段，每日口服 100 mg 可实现 BTK 的深度和持续降解。[1] Zelebrudomide 是一种口服生物利用度高的嵌合靶向分子 (CTM)，可靶向降解布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，具有潜在的免疫调节药物 (IMiD) 和抗肿瘤活性。Zelebrudomide 由一个通过连接子与 BTK 结合部分相连的 cereblon (CRBN) 结合部分组成。给药后，zelebrudomide 通过其 BTK 靶向部分靶向并结合 BTK。结合后，CRBN 结合部分募集 CRBN，CRBN 是 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶复合物的组成部分。该药物催化BTK的泛素化和蛋白酶体介导的降解，并阻止B细胞抗原受体（BCR）信号通路的激活。这既抑制了B细胞的活化，也抑制了BTK介导的下游生存通路的激活。这导致过表达BTK的恶性B细胞的生长受到抑制。此外，泽来布鲁胺还催化CRBN新底物Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）的降解，这两种转录因子调节T细胞功能。这调节免疫系统的活性，并增强T淋巴细胞的活化，从而增强T细胞介导的抗肿瘤作用。BTK是src相关BTK/Tec家族胞质酪氨酸激酶的成员，在B细胞恶性肿瘤中过表达。它在B淋巴细胞的发育、活化、信号传导、增殖和存活中发挥着重要作用。CRBN是CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，在某些蛋白质的泛素化过程中起着关键作用。与BTK抑制剂相比，泽来布鲁胺可能克服由BTK抑制剂诱导的耐药突变引起的肿瘤耐药性。 |
| 分子式 |
C39H45N9O5
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|---|---|
| 分子量 |
719.83
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| 精确质量 |
719.354
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| 元素分析 |
C, 65.07; H, 6.30; N, 17.51; O, 11.11
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| CAS号 |
3024312-52-2
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| 相关CAS号 |
2416131-46-7
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| PubChem CID |
167282486
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.371±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
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| 沸点 |
949.0±65.0 °C(predicted)
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| LogP |
3.7
|
| tPSA |
174
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
53
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| 分子复杂度/Complexity |
1380
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CCN(CC1)C2=CN=C(C(=N2)NC3=CC=C(C=C3)C4CCN(CC4)C[C@H]5CCN(C5)C6=CC7=C(C=C6)C(=O)N(C7=O)C8CCC(=O)NC8=O)C(=O)N
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| InChi Key |
XLWJWCMQMBVNSG-LZDHLTRGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C39H45N9O5/c40-35(50)34-36(43-32(21-41-34)46-15-2-1-3-16-46)42-27-6-4-25(5-7-27)26-13-17-45(18-14-26)22-24-12-19-47(23-24)28-8-9-29-30(20-28)39(53)48(38(29)52)31-10-11-33(49)44-37(31)51/h4-9,20-21,24,26,31H,1-3,10-19,22-23H2,(H2,40,50)(H,42,43)(H,44,49,51)/t24-,31?/m1/s1
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| 化学名 |
3-[4-[1-[[(3R)-1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]pyrrolidin-3-yl]methyl]piperidin-4-yl]anilino]-5-piperidin-1-ylpyrazine-2-carboxamide
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| 别名 |
(R)-NX-2127; Zelebrudomide (USAN); (R)-NX-2127; CHEMBL5435454; 3024312-52-2; Zelebrudomide (USAN); ZELEBRUDOMIDE [USAN]; Zelebrudomide; 3-((4-(1-(((3R)-1-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)-5-(piperidin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide; zelebrudomide [INN]; ZELEBRUDOMIDE [USAN]; Zelebrudomide; 3024312-52-2; NX2127; C9V5FHZ2L3; SCHEMBL24833161;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3892 mL | 6.9461 mL | 13.8922 mL | |
| 5 mM | 0.2778 mL | 1.3892 mL | 2.7784 mL | |
| 10 mM | 0.1389 mL | 0.6946 mL | 1.3892 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
TQ-3959
(Rac)-Ibrutinib alkyne
BTK ligand 16
BTK C481R Recombinant Human Active Protein Kinase
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