| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Dabogratinib (TYRA-300) is a selective inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). In kinase activity assays, it demonstrated selectivity for FGFR3 over FGFR1 (63-fold), FGFR2 (19-fold), and FGFR4 (55-fold). [2]
In cellular assays, dabogratinib showed IC50 values of 9 nM in RT112/84 cells (FGFR3:TACC3 fusion), 17 nM in RT112/84-V555M cells (gatekeeper resistance mutation), and 16 nM in UM-UC-14 cells (FGFR3 S249C mutation). [2] In chondrodysplasia models, TYRA-300 targets FGFR3 gain-of-function mutations (G380R in achondroplasia and N540K in hypochondroplasia). [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Dabogratinib (TYRA-300)处理导致三种膀胱癌细胞系中pERK1/2水平呈剂量依赖性下降：RT112/84（FGFR3:TACC3融合）、RT112/84-V555M（FGFR3:TACC3融合上的门卫突变V555M）和UM-UC-14（FGFR3 S249C突变）。药效学效应通过自动化毛细管电泳分离蛋白后进行免疫检测评估。门卫突变细胞系与仅携带激活突变的两个细胞系显示出相似的剂量反应。[2]
Dabogratinib的细胞IC50值：RT112/84中为9 nmol/L，RT112/84-V555M中为17 nmol/L，UM-UC-14中为16 nmol/L。[2] TYRA-300在软骨发育不良模型中：在野生型C57BL/6J小鼠中，TYRA-300（14 mg/kg每日一次口服）处理使鼻肛长度增加7.3%，胫骨长度增加6.4%，股骨长度增加8.2%。在8、10和12 mg/kg剂量下也观察到显著增加。[1] 在Fgfr3Y367C/+小鼠（ACH模型）中，TYRA-300（从第1天开始每日皮下注射1.2 mg/kg，持续15天）使鼻肛长度增加17.88%，尾长增加25.10%，体重增加52.9%，胫骨长度增加33.01%，股骨长度增加22.55%，尺骨长度增加23.51%，肱骨长度增加15.52%。组织学分析显示增殖区软骨细胞排列改善，次级骨化中心骨体积增加（BMD增加21.4%，BV/TV增加73.3%），X型胶原染色增加，PCNA染色增加。[1] 在Fgfr3N534K/+小鼠（HCH模型）中，TYRA-300（从第3天开始每日皮下注射1.8 mg/kg，持续21天）使股骨长度增加3.70%，胫骨增加3.75%，尺骨增加5.03%，肱骨增加3.22%。处理后pERK1/2阳性细胞显著减少。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Dabogratinib (TYRA-300)在UM-UC-14异种移植模型（FGFR3 S249C突变）中：Dabogratinib以6、12和18 mg/kg每日一次或3、6和9 mg/kg每日两次口服给药21天。观察到的肿瘤生长抑制率：6 mg/kg BID（53%），9 mg/kg BID（90%），6 mg/kg QD（46%），12 mg/kg QD（80%），18 mg/kg QD（96%）。3 mg/kg BID未观察到TGI。每日一次给药似乎比每日两次更有效，18 mg/kg QD导致最大程度的肿瘤缩小。Dabogratinib（18 mg/kg QD）比erdafitinib（12.5 mg/kg BID）产生更多的肿瘤消退（P = 0.0244）。未观察到体重下降。[2]
在RT112/84和RT112/84-V555M异种移植模型中，dabogratinib治疗在两种模型中均以12.5 mg/kg BID剂量实现肿瘤消退（先前已报道）。[2] TYRA-300在Fgfr3Y367C/+小鼠中：治疗增加了颅骨长度（+10.08%）、宽度（+3.74%）、前后径（+8.92%）、鼻枕径（+7.87%）、枕骨大孔横径（+13.05%）、矢状径（+9.28%）和面积（+25.17%）。颅底骨缝分级从V级改善至II/III级。L4-L6腰椎节段长度增加23.49%。椎间盘形态改善（髓核高度降低、宽度增加）。[1] 在Fgfr3N534K/+小鼠中：枕骨大孔面积增加7.51%，矢状径增加6.35%。颅底骨缝分级从V级降至IV级。椎间盘形态改善。[1] 幼年小鼠药代动力学特征：单次皮下注射1.2 mg/kg后，1周龄小鼠的AUCinf为1,789 h•ng/mL，2周龄小鼠为2,295 h•ng/mL，3-12周龄小鼠平均为538 h•ng/mL（比1-2周龄小鼠低约3.8倍）。[1] |
| 酶活实验 |
Dabogratinib (TYRA-300)的激酶活性测定和选择性谱先前已有报道（Hudkins等人，J. Med. Chem. 2024）。晶体结构证明了其与FGFR3结合的能力，且不受门卫突变残基的影响。[2]
所提供文章中未描述详细的酶实验方案。[1,2] |
| 细胞实验 |
Dabogratinib (TYRA-300)蛋白质印迹分析：将RT112/84和UM-UC-14细胞以100,000个细胞/孔接种于96孔板中，贴壁过夜。细胞用载体对照（DMSO）或从3 μmol/L开始、4倍连续稀释八次（共九个剂量）的dabogratinib处理，每个剂量设两个复孔。细胞在37°C和5% CO2条件下孵育2小时。处理后，细胞用PBS洗涤一次，在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冷Bicine CHAPS裂解缓冲液中裂解20分钟。pERK1/2以1:50稀释度使用，tERK1/2和β-actin以1:100稀释度使用。使用Compass for Simple Western v6.1软件进行数据分析。pERK和tERK的AUC值从44 kDa分子量的化学发光信号（±10%范围）报告。Dabogratinib处理导致所有三种细胞系中pERK1/2水平呈剂量依赖性下降。[2]
细胞培养条件如下：RT112/84细胞在补充10% FBS的RPMI-1640培养基中培养；UM-UC-14细胞在补充10% FBS、1× GlutaMAX和1×非必需氨基酸的最低必需培养基中培养。所有细胞在37°C和5% CO2条件下培养。每月常规检测细胞支原体污染。[2] |
| 动物实验 |
Dabogratinib (TYRA-300) UM-UC-14异种移植模型：将人肿瘤细胞系UM-UC-14与Matrigel按1:1混合，皮下注射到雌性无胸腺裸鼠侧翼（8 × 10⁶个细胞/只）。肿瘤建立后，根据肿瘤体积将小鼠随机分配到治疗组。Dabogratinib和erdafitinib用30%羟丙基-β-环糊精配制，口服给药。每周两到三次用卡尺测量肿瘤大小[肿瘤体积(mm³) = (a × b²)/2，其中a=长径，b=短径]。每周也测量两到三次体重。治疗持续21天。[2]
TYRA-300野生型小鼠生长速度研究：麻醉下测量雌性C57BL/6J小鼠（3周龄）的鼻肛长度和鼻尾长度。在28日龄时，根据鼻肛长度将小鼠随机分配到治疗组，每组12只。TYRA-300溶于30%羟丙基-β-环糊精中，通过口服灌胃每日一次给药，持续4周。每周监测一次鼻肛长度和体重，同时进行每日临床观察。研究结束时收集胫骨和股骨，用卡尺测量。[1] TYRA-300药代动力学研究：根据体重随机分配C57BL/6J小鼠。使用雄性和雌性混合小鼠。根据年龄的不同，每组3-8只小鼠接受单次皮下注射TYRA-300（1.2 mg/kg）。采血方式：年龄≥4周的小鼠在3个不同时间点连续采血，年龄1-3周的小鼠在单个时间点终末采血。在给药后0.5、1、4、6、8、12和24小时用锂肝素管采集血浆。使用液相色谱-串联质谱法检测化合物浓度。[1] TYRA-300 Fgfr3Y367C/+小鼠模型（ACH）：在1日龄时对Tg-CMVCre/+/Fgfr3Y367C/+小鼠进行纹身标记并分配到治疗组。TYRA-300溶于含5% DMSO的HCl水溶液（3.5 mM）中，以1.2 mg/kg皮下注射给药，持续15天。野生型（n=10）或Fgfr3Y367C/+小鼠（n=10）接受溶媒处理。每3天进行一次临床观察、鼻肛长度和尾长测量，每日收集体重数据。[1] TYRA-300 Fgfr3N534K/+小鼠模型（HCH）：在3日龄时对Tg-CMVCre/+/Fgfr3N534K/+小鼠进行纹身标记并分配到治疗组。TYRA-300溶于含5% DMSO的HCl水溶液（3.5 mM）中，以1.8 mg/kg皮下注射给药，持续21天。野生型（n=12）或Fgfr3N534K/+小鼠（n=11）接受溶媒处理。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
TYRA-300幼年小鼠药代动力学特征：在1至12周龄的雄性和雌性C57BL/6J小鼠中，单次皮下注射1.2 mg/kg后测量血药浓度。1周龄小鼠的AUCinf为1,789 h•ng/mL，Cmax为287 ng/mL。2周龄小鼠的AUCinf为2,295 h•ng/mL。3-12周龄小鼠的平均AUCinf为538 h•ng/mL，比1-2周龄小鼠低约3.8倍。较年轻小鼠中较高的暴露量可能归因于细胞色素P450酶至少到3周龄才完全发育成熟。[1]
TYRA-300在成年大鼠中的药代动力学特征先前已有描述（Hudkins等人，J. Med. Chem. 2024）。[1] 所提供文章中未报告人体药代动力学数据。[1,2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Dabogratinib (TYRA-300)在UM-UC-14异种移植模型中，在高达18 mg/kg QD或9 mg/kg BID的剂量下，任何治疗组均未观察到体重下降。[2]
在SURF301 I期临床试验（NCT05544552）中，初步安全性数据显示3级治疗相关不良事件的发生率非常低。三个病例报告中：病例1（84岁女性，90 mg QD减至60 mg QD）出现2级外周感觉神经病变，认为可能与药物相关；无≥3级治疗相关AE。病例2（64岁男性，90 mg QD）无≥3级与研究药物相关的AE。病例3（67岁女性，120 mg QD减至90 mg QD）出现2级AST升高，认为可能与药物相关；无≥3级AE。[2] TYRA-300在野生型小鼠生长速度研究中，在12和14 mg/kg口服QD剂量下，治疗组之间的体重无差异。[1] 在Fgfr3Y367C/+和Fgfr3N534K/+小鼠模型中，分别以1.2 mg/kg和1.8 mg/kg皮下给药，未报告不良事件或体重下降。[1] |
| 参考文献 |
[1]. TYRA-300, an FGFR3-selective inhibitor, promotes bone growth in two FGFR3-driven models of chondrodysplasia. JCI Insight. 2025;10(9):e189307.
[2]. Dabogratinib (TYRA-300), an FGFR3 isoform-selective inhibitor: preclinical and initial clinical evidence of anti-tumor activity. Mol Cancer Ther. 2026 Mar 2;25(3):408-415. |
| 其他信息 |
Dabogratinib (TYRA-300)正在开发用于治疗FGFR3突变的转移性尿路上皮癌和其他实体瘤，以及软骨发育不全和软骨发育不全症。[1,2]
SURF301研究（NCT05544552）是一项I/II期、开放标签、国际、多中心剂量递增和扩展试验，评估dabogratinib单药治疗在FGFR3突变的晚期或转移性尿路上皮癌和其他实体瘤成人患者中的效果。在发表时，每日一次高达100 mg的剂量已被批准。最佳dabogratinib单药治疗剂量尚未确定。[2] 在SURF301研究中，初步疗效数据显示，在≥90 mg每日一次剂量的11例可评估疗效的FGFR3突变mUC患者中，有6例（54.5%）获得确认的部分缓解。[2] SURF301研究的三个病例报告：病例1（FGFR3 S249C突变）在5.1周时达到部分缓解（肿瘤缩小-55%），15.7周时进一步缩小至-64%，缓解持续12.6个月。病例2（FGFR3::JAKMIP1融合）在7.3周时达到部分缓解（缩小-33%），15.7周时进一步缩小至-49%，缓解持续7.4个月。病例3（FGFR3::TACC3融合）在7.4周时达到部分缓解（缩小-46.2%），15.4周时进一步缩小至-49.8%，缓解持续12个月。所有三名患者因持续临床获益，在疾病进展后仍继续接受治疗。[2] TYRA-300在Fgfr3Y367C/+小鼠中，治疗改善了颅骨和枕骨大孔的大小和形状，这对软骨发育不全中的枕骨大孔狭窄具有临床意义。它还增加了腰椎长度并改善了椎间盘形态。[1] 机制上，TYRA-300增加了生长板中软骨细胞的增殖和分化。[1] |
| 分子式 |
C25H24CL2N6O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
559.47
|
| 精确质量 |
558.10076
|
| 元素分析 |
C, 53.67; H, 4.32; Cl, 12.67; N, 15.02; O, 8.58; S, 5.73
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| CAS号 |
2800223-30-5
|
| PubChem CID |
170647464
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| LogP |
3.6
|
| tPSA |
113 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
916
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| InChi Key |
JOAFWIHZEBKYQK-OAHLLOKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H24Cl2N6O3S/c1-15(23-19(26)9-28-10-20(23)27)36-17-4-5-21-18(7-17)24(31-30-21)16-3-6-22(29-8-16)32-11-25(12-32)13-33(14-25)37(2,34)35/h3-10,15H,11-14H2,1-2H3,(H,30,31)/t15-/m1/s1
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| 化学名 |
5-[(1R)-1-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-3-[6-(2-methylsulfonyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-yl)-3-pyridinyl]-1H-indazole
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| 别名 |
TYRA-300; Dabogratinib; TYRA 300; 2800223-30-5; TYRA300; A1AV2; (R)-5-(1-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-3-(6-(6-(methylsulfonyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyridin-3-yl)-1H-indazole; .
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (178.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7874 mL | 8.9370 mL | 17.8741 mL | |
| 5 mM | 0.3575 mL | 1.7874 mL | 3.5748 mL | |
| 10 mM | 0.1787 mL | 0.8937 mL | 1.7874 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
TYRA-200
FGFR-IN-22
FGFR2 M537I Recombinant Human Active Protein Kinase
FGFR2 N549K Recombinant Human Active Protein Kinase
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