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Ipatasertib tosylate

别名: GDC-0068 tosylate; Ipatasertib (tosylate); SCHEMBL16617584; UTUKVTLAXHISRJ-GJYOXNSLSA-N; (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one p-toluene Sulfonic Acid Salt; 1491138-24-9; RG7440 tosylate
目录号: V93184
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Ipatasertib (GDC-0068) 甲磺酸盐是一种口服、高选择性和 ATP 竞争性的泛 Akt 抑制剂，对 Akt1/2/3 的 IC50 值分别为 5、18 和 8 nM。
Ipatasertib tosylate CAS号: 1491138-24-9
产品类别: Apoptosis | 凋亡
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Ipatasertib (GDC-0068) 甲磺酸盐是一种口服、高选择性和 ATP 竞争性的泛 Akt 抑制剂，对 Akt1/2/3 的 IC50 值分别为 5、18 和 8 nM。Ipatasertib 通过抑制 Akt 导致 p53 独立的 PUMA 激活，从而同时激活 FoxO3a 和 NF-κB。Ipatasertib 还可以诱导癌细胞凋亡并抑制异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。
生物活性&实验参考方法
靶点
Akt1 (IC₅₀ = 5 nM); Akt2 (IC₅₀ = 18 nM); Akt3 (IC₅₀ = 8 nM); Highly selective against 339 kinases (only ROCK2, PRKGB, and Aurora A showed >50% inhibition at 1 μM)
体外研究 (In Vitro)
伊帕他赛替布甲磺酸盐 (10 µM; 12, 24 小时) 在细胞实验中通过 p53 独立的 PUMA 激活抑制结肠癌细胞增殖[1]。伊帕他赛替布甲磺酸盐 (1, 5, 10, 20 μM; 24 小时/10 μM; 3, 6, 12, 24 小时) 以时间和浓度依赖性的方式上调 HCT116 细胞中的 PUMA 表达[1]。伊帕他赛替布甲磺酸盐可增加野生型、p53−/− 和 DLD1（p53 突变体）HCT116 细胞中的 PUMA mRNA 水平[1]。伊帕他赛替布甲磺酸盐 (10 µM; 24 小时) 通过 PUMA/Bax 通路诱导 HCT116 细胞凋亡[1]。
Ipatasertib 以剂量依赖性方式抑制结肠癌细胞增殖（HCT116 IC₅₀≈10 μM），并通过上调PUMA诱导凋亡（不依赖p53状态）。
激活FoxO3a和NF-κB，二者结合PUMA启动子，触发Bax介导的线粒体凋亡。FoxO3a是主要调控因子（ChIP实验结合更强），NF-κB为次要。
与5-FU、顺铂或瑞戈非尼联用具有协同效应，进一步增强PUMA依赖性凋亡。
体内研究 (In Vivo)
伊帕他赛替布甲磺酸盐（30 mg/kg；口服；每天一次，连续 15 天）在野生型和 PUMA−/− HCT116 异种移植小鼠模型中表现出 PUMA 依赖性抗肿瘤活性 [1]。
Ipatasertib（30 mg/kg/天，口服灌胃）显著抑制HCT116 WT小鼠移植瘤生长（肿瘤体积/重量减少），但对PUMA-KO肿瘤效果减弱。
免疫组化显示仅在WT肿瘤中Ki67（增殖标志物）降低、cleaved caspase-3增加。
酶活实验
使用重组Akt酶和生物素化Crosstide底物通过TR-FRET测定法测量Akt抑制。
Western blot检测Akt抑制（↓p-Akt S473）、FoxO3a激活（↓p-FoxO3a S253）、NF-κB激活（↑p-p65 S536）及PUMA/Bax表达。
ChIP实验验证FoxO3a/NF-κB与PUMA启动子结合。
细胞实验
细胞活力测定[1]
细胞类型：HCT116 WT、p53−/−、和DLD1 (p53 突变体)
测试浓度：10 µM
孵育时间：12、24 小时
实验结果：三种细胞系活力均降低。
细胞凋亡分析[1]
细胞类型：HCT116
测试浓度：10 µM
孵育时间：24 小时
实验结果：通过 PUMA/Bax 通路诱导细胞凋亡。
Western Blot 分析[1]
细胞类型：HCT116 WT、p53−/− 和 DLD1（p53 突变体）
测试浓度：1、5、10、20 μM，24 小时/10 μM，3、6、12、24 小时
孵育时长：24 小时；3、6、12、24 小时
实验结果：以浓度和时间依赖性方式增加 PUMA 水平。
增殖检测： CCK-8法（24–72h处理）；计算HCT116、DLD1及p53-KO细胞的IC₅₀。
凋亡检测： Hoechst 33258染色观察核凝聚；流式细胞术（Annexin V/PI）定量凋亡率。
PUMA依赖性： PUMA/Bax-KO细胞中凋亡消失；克隆形成实验证实生长抑制需PUMA/Bax参与。
动物实验
动物/疾病模型： HCT116 WT 和 PUMA−/− 细胞异种移植裸鼠模型[1]。
剂量： 30 mg/kg
给药途径： 灌胃；每日一次，连续15天。
实验结果： 以 PUMA 依赖的方式抑制肿瘤生长。
异种移植：将 HCT116 WT 或 PUMA-KO 细胞植入裸鼠体内；用ipatasertib（30 mg/kg/天，灌胃）治疗15天。
终点：肿瘤体积/重量测量；P-Akt、Ki67、cleaved caspase-3 的免疫组化染色。
药代性质 (ADME/PK)
生物利用度：小鼠 31%，大鼠 80%，犬 44%，人 ~60%
半衰期：小鼠 2.3 小时，大鼠 3.1 小时，犬 7.8 小时，人 ~50 小时
代谢：主要通过 CYP3A4 介导的酮体还原为醇类代谢物（无活性）；肾脏排泄 <5%。
血浆蛋白结合率：各物种 >95%；分布容积 Vd = 1.1-1.7 L/kg。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在剂量≥100 mg/kg/天时，大鼠/犬出现可逆性ALT/AST升高。
犬遥测（30 mg/kg）未见QTc间期延长。
临床最大耐受剂量：600 mg/天；剂量限制性毒性包括腹泻和高血糖。
药物相互作用：强效CYP3A4抑制剂可使AUC增加5.7倍；诱导剂可使暴露量降低12倍。
在治疗剂量下，正常结肠细胞（NCM460）毒性极低。
参考文献

[1]. Ipatasertib, a novel Akt inhibitor, induces transcription factor FoxO3a and NF-κB directly regulates PUMA-dependent apoptosis. Cell Death Dis. 2018 Sep 5;9(9):911.
其他信息
机制：ATP竞争性泛Akt抑制剂，阻断下游信号通路。
临床适应症：针对三阴性乳腺癌/前列腺癌的II/III期临床试验（例如，IPATunity130）。
选择甲苯磺酸盐以获得最佳溶解度（游离碱0.5 mg/mL，甲苯磺酸盐8.7 mg/mL）。
关键差异化因素：可通过抑制pPRAS40作为药效学生物标志物，开展体内靶点结合研究。
结肠癌是三大常见恶性肿瘤之一，生存率较低。Ipatasertib是一种新型高选择性ATP竞争性泛Akt抑制剂，在包括结肠癌在内的多种癌中显示出强大的抗肿瘤作用。然而，目前对结肠癌临床治疗的确切潜在机制尚不清楚。我们开展本研究旨在确定ipatasertib是否通过PUMA依赖性细胞凋亡抑制结肠癌的生长。伊帕他赛替通过抑制Akt，导致p53非依赖性的PUMA激活，从而同步激活FoxO3a和NF-κB，后者可直接结合PUMA启动子，上调PUMA转录并诱导Bax介导的线粒体内源性凋亡。值得注意的是，Akt/FoxO3a/PUMA通路是伊帕他赛替在结肠癌中诱导PUMA激活的主要通路，而Akt/NF-κB/PUMA通路是次要通路。敲除PUMA可消除伊帕他赛替在体外和体内（异种移植瘤）诱导的细胞凋亡。此外，PUMA在伊帕他赛替与某些传统或新型药物的联合治疗中也不可或缺。综上所述，我们的研究表明，FoxO3a和NF-κB诱导的PUMA激活是伊帕他赛替治疗抑制结肠癌生长的关键步骤，这为临床评估提供了一定的理论基础。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C31H40CLN5O5S
分子量
630.20
CAS号
1491138-24-9
外观&性状
Typically exists as solids at room temperature
SMILES
C[C@@H]1C[C@H](C2=C1C(=NC=N2)N3CCN(CC3)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C4=CC=C(C=C4)Cl)O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O
别名
GDC-0068 tosylate; Ipatasertib (tosylate); SCHEMBL16617584; UTUKVTLAXHISRJ-GJYOXNSLSA-N; (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one p-toluene Sulfonic Acid Salt; 1491138-24-9; RG7440 tosylate
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5868 mL 7.9340 mL 15.8680 mL
5 mM 0.3174 mL 1.5868 mL 3.1736 mL
10 mM 0.1587 mL 0.7934 mL 1.5868 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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