| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 5mg | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
cannabinoid receptor 1 (CB1)
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| 体外研究 (In Vitro) |
合成了一系列新型3,4-二芳基吡唑啉，并在大麻素（hCB（1）和hCB（2））受体测定中进行了评估。3,4-二芳基吡唑啉类化合物在体外诱导了强效的CB（1）拮抗活性，并且通常表现出较高的CB（2）受体亚型选择性。[1]
合成了CB1受体反向激动剂SLV-319（Ibipinibant）的类似物，其功能旨在限制脑暴露，同时保持母体化合物的受体亲和力和选择性。本文描述了该系列的结构-活性关系，以及两种先导化合物16（JD-5006）和23（JD-5037）的药理学，这两种化合物通过组织分布和受体占据研究表明，几乎没有脑存在。其中一种化合物对血浆甘油三酯水平、肝脏重量和酶、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的影响支持了阻断外周CB（1）受体足以产生许多具有全球活性的CB1阻断剂的有益代谢作用的方法。因此，PR CB（1）反向激动剂可能确实是治疗代谢性疾病（包括糖尿病、肝病、血脂异常和肥胖）的高脑渗透剂的更安全替代品.Bioorg Med Chem Lett. 2012 Oct 1;22(19):6173-80. |
| 体内研究 (In Vivo) |
在CB激动剂诱导的血压模型和CB激动剂引发的低温模型中，一些关键代表在口服给药后显示出强大的体内药理学活性。外消旋体67的手性分离，然后结晶和X射线衍射研究，阐明了共聚物80（SLV319）在其C（4）位的绝对构型为4S。生物分析研究显示，开发候选物的CNS血浆比率很高，为80。分子模拟研究表明，80和已知的CB（1）受体拮抗剂利莫那班（SR141716A）之间存在相对密切的三维结构重叠。对80的X射线衍射数据的进一步分析揭示了分子内氢键的存在，这通过计算方法得到了证实。计算模型和X射线衍射数据表明，体内非活性化合物6中的分子内氢键模式不同。此外，对6的X射线衍射研究显示，其分子间堆积比80更紧密，这也可能导致其在体内的吸收较差。用-NHCH（3）基团替换脒-NH（2）部分被证明是这一系列化合物获得口服生物利用度的关键变化，从而鉴定出80种化合物[1]。
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| 酶活实验 |
受体结合试验。[2]
1.CB1测定。使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜制剂测定CB1受体亲和力，其中人大麻素CB1受体与[3H]CP-55940作为放射性配体稳定转染。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后，加入或不加入测试化合物，通过玻璃纤维过滤器过滤进行结合配体和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测量过滤器上的放射性。将至少三次独立测量的IC50值合并，并使用Cheng和Prusoff的假设转换为Ki值。[2] 2.CB2测定。[2] 使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜制剂测定CB2受体亲和力，其中人大麻素CB2受体与[3H]CP-55940作为放射性配体稳定转染20。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后，加入或不加入测试化合物，通过玻璃纤维过滤器过滤进行结合配体和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测量过滤器上的放射性。将至少两次独立测量的IC50值合并，并使用Cheng和Prusoff的假设转换为Ki值。 |
| 细胞实验 |
体外药理学。花生四烯酸释放的测量。用克隆在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的人CB1受体评估CB1受体拮抗剂m21。CHO细胞在添加了10%热灭活胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）培养基中生长。吸取培养基，用DMEM代替，不含胎牛血清，但含有[3H]-花生四烯酸，并在细胞培养炉中孵育过夜（5%CO2/95%空气；37°C；水饱和气氛）。在此期间，[3H]-花生四烯酸被掺入膜磷脂中。在测试日，吸出培养基，用0.5mL含0.2%牛血清白蛋白（BSA）的DMEM洗涤细胞三次。WIN 55212-2刺激CB1受体导致PLA2激活，随后[3H]-花生四烯酸释放到培养基中。这种WIN 55212-2诱导的释放被CB1受体拮抗剂浓度依赖性地拮抗。试验化合物的CB1拮抗效力表示为pA2值。[2]
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| 动物实验 |
大鼠：SLV319、利莫那班和罗格列酮悬浮于由70%水、10%乙醇、10%聚氧乙烯蓖麻油和10%二甲基乙酰胺组成的溶剂中。每日上午9:00采用灌胃法给药，剂量为2 mL/kg体重。治疗组如下：（i）自由摄食组（溶剂组）；（ii）限制摄食组（研究前三天摄食量比自由摄食溶剂组平均摄食量减少20%，之后摄食量比自由摄食溶剂组平均摄食量减少10%）；（iii）罗格列酮组（4 mg/kg）；（iv）利莫那班组（3 mg/kg）；（v）利莫那班组（10 mg/kg）。 （vi）(±)-伊比匹那班（(±)-SLV319）（3 mg/kg）（IBI 3 mg/kg）；以及（vii）伊比匹那班（10 mg/kg）（IBI 10 mg/kg）。罗格列酮因其延缓β细胞衰退的能力而被用作阳性对照，利莫那班因其CB1拮抗作用而被用作阳性对照[3]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
CB1大麻素受体拮抗剂5的先导化合物优化得到了候选化合物78（SLV326）和80。78和80均为新型亚型选择性CB1受体拮抗剂，在体外和口服给药后的体内均表现出强效的药理活性。研究表明，对映异构体78-81与CB1受体的相互作用具有高度立体选择性。化合物6中极性羧脒部分的单甲基化和二甲基化导致化合物80和25的计算PSA值显著降低。这些甲基化对于吡唑啉系列化合物的口服生物利用度至关重要，其机制可能是通过改变分子内氢键模式和晶体堆积方式，从而微妙地影响药物在胃肠道中的溶解速率。[1]
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| 分子式 |
C23H20N4O2SCL2
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|---|---|
| 分子量 |
487.4015
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| 精确质量 |
486.068
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| 元素分析 |
C, 56.68; H, 4.14; Cl, 14.55; N, 11.50; O, 6.57; S, 6.58
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| CAS号 |
656827-86-0
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| 相关CAS号 |
464213-10-3 (S-isomer)； 656827-86-0 (R-isomer); 362519-49-1 (racemate)
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| PubChem CID |
11363773
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
623.2±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
330.7±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.663
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| LogP |
4.67
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| tPSA |
82.51
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
791
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CN=C(NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)N2C[C@@H](C3=CC=CC=C3)C(=N2)C4=CC=C(C=C4)Cl
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| InChi Key |
AXJQVVLKUYCICH-NRFANRHFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H20Cl2N4O2S/c1-26-23(28-32(30,31)20-13-11-19(25)12-14-20)29-15-21(16-5-3-2-4-6-16)22(27-29)17-7-9-18(24)10-8-17/h2-14,21H,15H2,1H3,(H,26,28)/t21-/m0/s1
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| 化学名 |
(4R)-5-(4-chlorophenyl)-N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-N'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide
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| 别名 |
(R)-SLV 319; (R)-SLV-319; S-Ibipinabant; Ibipinabant S-isomer
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0517 mL | 10.2585 mL | 20.5170 mL | |
| 5 mM | 0.4103 mL | 2.0517 mL | 4.1034 mL | |
| 10 mM | 0.2052 mL | 1.0259 mL | 2.0517 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00541567 | Completed | Drug: ibipinabant | Obesity and Type 2 Diabetes | Solvay Pharmaceuticals | March 2008 | Phase 2 Phase 3 |
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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