RGB-286638 free base

别名: RGB-286638 free base; RGB-286638; RGB 286638; RGB286638 N-[1,4-二氢-3-[4-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]甲基]苯基]-4-氧代茚并[1,2-C]吡唑-5-基]-N'-4-吗啉基脲; RGB286638 (free base)

目录号: V2853 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

RGB-286638 是一种多靶点细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂。

RGB-286638 free base CAS号: 784210-88-4
产品类别: CDK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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RGB-286638 2HCl

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

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Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

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Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

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Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

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J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

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纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
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产品描述

RGB-286638 是一种多靶点细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂。它抑制细胞周期蛋白 T1-CDK9、细胞周期蛋白 B1-CDK1、细胞周期蛋白 E-CDK2、细胞周期蛋白 D1-CDK4、细胞周期蛋白 E-CDK3 和 p35-CDK5 的激酶活性，IC50 值为 1、2、3、4、5 和 5分别为nM；它还抑制 GSK-3β、TAK1、Jak2 和 MEK1，IC50 分别为 3、5、50 和 54 nM。 RGB-286638 通过抑制转录 CDK 触发 P53 依赖性和非依赖性抗多发性骨髓瘤 (MM) 活性。 GB-286638 治疗在体外产生 MM 细胞毒性，与抑制 MM 肿瘤生长和延长体内存活相关。 RGB-286638 在 wt-p53 和突变型 p53 细胞中均表现出 caspase 依赖性细胞凋亡，这与 RNA 聚合酶 II 磷酸化的下调和转录抑制密切相关。

生物活性&实验参考方法

靶点

T1-CDK9 (IC50 = 1 nM); cyclin B1-CDK1 (IC50 = 2 nM); cyclin E-CDK2 (IC50 = 3 nM); cyclin D1-CDK4 (IC50 = 4 nM); cyclin E-CDK3 (IC50 = 5 nM); p35-CDK5 (IC50 = 5 nM); cyclin H-CDK7 (IC50 = 44 nM); cyclin D3-CDK6 (IC50 = 55 nM); GSK-3β (IC50 = 3 nM); JAK2 (IC50 = 50 nM); MEK1 (IC50 = 54 nM); Fms (IC50 = 1 nM); TAK1 (IC50 = 5 nM); JNK1a1 (IC50 = 17 nM); JNK1a2 (IC50 = 40 nM); C-src (IC50 = 25 nM); AMPK (IC50 = 41 nM)

体外研究 (In Vitro)

体外活性：RGB-286638 是一种茚并吡唑衍生的 CDK 抑制剂 (CDKI)，具有抗转录 CDK 的 Ki 纳摩尔活性。 RGB-286638 抑制多种酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸非 CDK 酶，即 GSK-3β、TAK1、AMPK、Jak2、MEK1。研究了 RGB-286638 (12.5-100nM) 治疗对人 p53-wt（MM.1S、MM.1R 和 H929）和 p53-mutant（U266、OPM1、和 RPMI) MM 细胞通过 MTT 测定，评估 24 和 48 小时的活力。 48 小时时的半最大有效浓度 (EC50) 范围为 20 至 70 nM。 50nM 处理后，观察到 p53-wt 和突变细胞的生长存在剂量依赖性差异，其中 p53-wt MM.1S、MM.1R 和 H929 在 48 小时对 RGB-286638 处理稍微更敏感。激酶测定：使用核提取试剂盒从用 50 nM RGB-286638 处理 1、4 和 8 小时的 MM.1S 细胞中分离核蛋白。将核蛋白等分并添加到涂有含有 p53 响应元件的特定双链 DNA 序列的 96 孔板中，过夜孵育。通过添加针对 p53 的特异性一抗来检测核提取物中的 p53。添加与 HRP 缀合的二抗，可在 450 nm 处提供灵敏的比色读数。所有实验均一式三份进行细胞测定：比色测定用于评估 RGB-286638 (0-100 nM) 浓度增加时的药物活性。将来自 24 小时或 48 小时培养物的表达野生型 p53 (MM.1S、MM.1R、H929) 或突变型 p53 (U266、OPM1、RPMI) 的细胞用 10μL 5mg/mL MTT 脉冲到每个孔中，然后37℃孵育4小时，加入100μL含0.04HCl的异丙醇。在分光光度计上获取 570nm 波长处的吸光度读数（使用 630nm 处的读数进行校正）。所有实验均一式三份进行。

体内研究 (In Vivo)

RGB-286638 40 mg/kg/天 IV 治疗被确定为 SCID 小鼠的最大耐受剂量。 RGB-286638 静脉注射五天可显着抑制 MM 肿瘤生长，在治疗结束后第 14 天观察到最大 TGI (%)，在 30 mg/kg 和 40 mg/kg 治疗组中分别为 85.06% 和 86.34%。两个处理组的 log10 细胞杀伤（LCK Td：4.5 天）均为 1.6。 RGB-286638 治疗还与生存率改善相关，对照组在第 24 天首次死亡，而两个治疗组在第 43 天首次死亡就证明了这一点。本研究期间没有发生中毒性死亡：在 30 mg/kg 剂量方案的第 5 天（8.4%）观察到最大体重（BW）损失百分比，在 40 mg/kg 剂量方案后的第 15 天（9.9%）观察到体重（BW）损失最大百分比，体重在接下来的两周内恢复。

酶活实验

核提取试剂盒用于从暴露于 50nM RGB-286638 1、4 和 8 小时的 MM.1S 细胞中分离核蛋白。将含有 p53 反应元件的特定双链 DNA 序列包被在 96 孔板上，并添加等份核蛋白进行过夜孵育。通过添加针对 p53 的特定一抗，可以识别核提取物中的 p53。通过添加与 HRP 结合的二抗，可以在 450 nm 处获得灵敏的比色读数。每个实验都会进行三次检查[1]。

细胞实验

比色测定用于测量药物在逐渐升高的 RGB-286638 浓度 (0-100nM) 下的功效。将 10μL 5 mg/mL MTT 脉冲注入表达 p53 的野生型（MM.1S、MM.1R、H929）或突变体（U266、OPM1、 RPMI）来自 24 或 48 小时培养物的细胞。然后将细胞在 37°C 下孵育 4 小时。使用分光光度计，在 570 nm 波长处进行吸光度测量（使用 630 nm 处的读数进行校正）。每个实验进行三次重复[1]。

动物实验

40 mg/kg; i.v.

Mice: RGB-286638's in vivo anti-MM activity is assessed using an MM xenograft model. Agennix AG prepares and supplies the RGB-286638 dosing solutions, which come in 2 and 3 mg/mL in 5% dextrose/water (D5W) pH5.2 as well as D5W pH5.2 for the vehicle control dosing group. The mice used are CB-17 severe combined immunodeficient (SCID). A total of forty male mice aged five to six weeks are exposed to 2 Gy [200 rad] of radiation using a cesium 137 (137Cs)-irradiator source; 24 hours post-irradiation, the mice measure 2.5 x 10⁶ MM. Subcutaneous inoculation of the upper back is done with 1S cells. Mice are randomized into three cohorts when the tumor weight is roughly 100 mg, and they are given daily IV tail vein injections for five days straight with either RGB-286638 30 mg/kg (8 mice), 40 mg/kg (9 mice), or control vehicle alone (10 mice). Every other day, the body weight and tumor volume of the animals are measured using calipers. Volume of tumor is estimated. From the first day of treatment until death, survival is assessed. From the first day of treatment until the first sacrifice day, measurements taken with a caliper are used to assess the growth of the tumor. Tumor growth inhibition (TGI) percentage is computed.

参考文献

[1]. Small-molecule multi-targeted kinase inhibitor RGB-286638 triggers P53-dependent and -independent anti-multiple myeloma activity through inhibition of transcriptional CDKs. Leukemia. 2013 Dec;27(12):2366-75.

其他信息

See also: Rgb-286638 (annotation moved to).

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C29H35N7O4

分子量

545.28

精确质量

545.275

元素分析

C, 63.84; H, 6.47; N, 17.97; O, 11.73

CAS号

784210-88-4

相关CAS号

RGB-286638;784210-87-3

PubChem CID

11285002

外观&性状

Light yellow to green yellow solid powder

密度

1.4±0.1 g/cm3

折射率

1.690

LogP

-0.34

tPSA

118.55

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

857

定义原子立体中心数目

SMILES

O=C(NN1CCOCC1)NC2=CC=CC(C3=C4C(C5=CC=C(CN6CCN(CCOC)CC6)C=C5)=NN3)=C2C4=O

InChi Key

XLSYZSRXVVCHLS-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C29H35N7O4/c1-39-16-13-34-9-11-35(12-10-34)19-20-5-7-21(8-6-20)26-25-27(32-31-26)22-3-2-4-23(24(22)28(25)37)30-29(38)33-36-14-17-40-18-15-36/h2-8H,9-19H2,1H3,(H,31,32)(H2,30,33,38)

化学名

1-[3-[4-[[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-oxo-1H-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]-3-morpholin-4-ylurea

别名

RGB-286638 free base; RGB-286638; RGB 286638; RGB286638

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ≥ 36 mg/mL

Water: <1 mg/mL

Ethanol:

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8339 mL	9.1696 mL	18.3392 mL
	5 mM	0.3668 mL	1.8339 mL	3.6678 mL
	10 mM	0.1834 mL	0.9170 mL	1.8339 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

RGB-286638-Induced Cytotoxicity in Vitro Translates in Anti-MM Activity in Vivo.Leukemia.2013 Dec;27(12):2366-75
RGB-286638 Triggered Stabilization and Activation of p53.Leukemia.2013 Dec;27(12):2366-75
RGB-286638 Mediated p53-Independent Apoptosis in MM Cells.Leukemia.2013 Dec;27(12):2366-75
RGB-286638 Demonstrated Potent Activity Against Transcriptional CDKs in MM Cell Lines and Inhibited Myeloma Cell Growthin Vitro.Leukemia.2013 Dec;27(12):2366-75.
RGB-286638 Inhibited Transcription.Leukemia.2013 Dec;27(12):2366-75.
RGB-286638 Effects on miRNA Expression.Leukemia.2013 Dec;27(12):2366-75.