| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
α1A-adrenoceptor (pKi = 9.6); α1D-adrenoceptor (pKi = 7.9); (α1B-adrenoceptor (pKi = 7.5)
RS 100329 HCl targets the α1A-adrenergic receptor, a subtype of adrenergic receptors that mediates smooth muscle contraction in the prostate and bladder neck. It acts as a potent and selective antagonist, blocking the effects of norepinephrine and epinephrine at this receptor. This selectivity for the α1A subtype over α1B and α1D reduces the risk of side effects like hypotension. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
人下尿路（LUT）组织，特别是盐酸RS100329，以浓度依赖性和可克服的方式抑制去甲肾上腺素引起的收缩[2]。
在竞争性研究中，Ro 70-0004、盐酸RS100329、哌唑嗪和坦索罗辛对[3H]-哌唑嗪结合的竞争程度相同：计算的亲和力估计值（pKi）见表1。哌唑嗪和坦索罗辛对α1-肾上腺素能受体亚型的选择性有限（<10倍），而Ro 70-0004（分别为60倍和50倍）和盐酸RS100329（分别为126倍和50倍）对α1A-肾上腺素能受体亚型的选择性显著高于α1B-和α1D-肾上腺素能受体亚型。 [2] 哌唑嗪对α1B-和α1D-肾上腺素能受体亚型的选择性高于α1A-肾上腺素能受体亚型，而坦索罗辛对α1A-肾上腺素能受体亚型的选择性约为α1B-肾上腺素能受体亚型的10倍，但对α1D-肾上腺素能受体亚型则无选择性。Ro 70-0004（图2a）对α1A-肾上腺素能受体亚型的选择性分别是α1B-和α1D-肾上腺素能受体亚型的30倍和80倍，盐酸RS100329（图2b）也显示出显著的α1A-肾上腺素能受体选择性（分别为60倍和50倍）。 [2]在人下尿路组织中，Ro 70-0004、RS100329盐酸盐和哌唑嗪均能以浓度依赖的方式拮抗去甲肾上腺素（NA）引起的收缩，且亲和力相近（pA2 ∼9）。[2]相比之下，Ro 70-0004和RS100329盐酸盐在人肾动脉中拮抗NA引起的收缩反应的能力大约弱100倍。哌唑嗪和坦索罗辛的亲和力与在人下尿路组织研究中观察到的结果无显著差异（表2）。在大鼠主动脉环的研究中，Ro 70-0004、RS100329盐酸盐和坦索罗辛拮抗NA引起的收缩反应的亲和力与在人肾动脉中观察到的结果接近。然而，与人肾动脉相比，哌唑嗪在大鼠主动脉中的效力大约高出10倍。[2] 体外放射性配体结合试验表明，RS 100329 HCl 对 α1A 肾上腺素能受体具有高亲和力和选择性。其效力通过抑制离体组织制备物中激动剂诱导的收缩得到证实。该化合物对其他肾上腺素能受体亚型的低亲和力表明其具有高选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
静脉注射RS100329盐酸盐（0.01-0.1 mg/kg）的Sprague Dawley大鼠，其基础尿道压力降低，反射性尿道收缩减少[1]。
α1-肾上腺素能受体拮抗剂多沙唑嗪（0.1-2 mg kg−1）、RS100329盐酸盐（α1A；0.01-1 mg kg−1）、RS-513815（Ro 151-3815，α1B；0.3-3 mg kg−1）和BMY 7378（α1D；0.1-1 mg kg−1），5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT（0.03-0.3 mg kg−1）及其拮抗剂WAY-100635的作用在氨基甲酸乙酯麻醉的雄性大鼠中，研究了不同剂量（0.03 – 0.3 mg kg−1）的药物对“排尿反射”的影响。[1] 反射诱发的尿道收缩对盐酸RS100329的抑制作用最为敏感，其次是多沙唑嗪、BMY 7378和WAY-100635，最后是RS-513815。在剂量分别为0.3、0.5、0.3、0.3和3 mg kg−1时，最大抑制率分别为66%、63%、54%、46%和22%。[1] BMY 7378和8-OH-DPAT降低了诱发膀胱收缩的压力阈值，而WAY-100635则提高了该阈值。 WAY-100635 (0.01 mg kg−1) 阻断了 BMY 7378 (1 mg kg−1) 对膀胱压力和容量阈值的影响。[1] 多沙唑嗪、盐酸RS100329 和 BMY 7378 在降低动脉血压方面具有相似的效力，而 WAY-100635 仅在最高剂量下引起血压下降。[1] 因此，反射性尿道收缩涉及 α1A/1D 肾上腺素能受体的激活，因为 BMY 7378 和 盐酸RS100329 在减弱这种效应方面具有相似的效力。WAY-100635 减弱这种收缩的能力可能提示 5-HT1A 受体也参与其中。然而，由于这种抑制作用发生在WAY-100635最高剂量下，且该剂量还会导致动脉血压下降；因此，这种效应被认为是由于α1-肾上腺素能受体阻滞而非5-HT1A受体阻滞所致。尽管如此，“排尿反射”的启动仍涉及5-HT1A受体的激活。 在体内，RS 100329 HCl已在良性前列腺增生动物模型中进行了评估，结果表明其可降低尿道内压力并改善尿流。与非选择性α1受体拮抗剂相比，其对α1A受体的选择性意味着对血压的影响较小。这些研究支持其作为治疗药物的潜力。 |
| 酶活实验 |
放射性配体结合研究[2]
使用稳定表达人克隆α1A、α1B和α1D肾上腺素受体的完整CHO-K1细胞，通过竞争曲线（使用十种不同浓度的置换剂）估算亲和力（pKi）。细胞培养方法如上所述，并在37°C下用含EDTA（30 μM）的Dulbecco磷酸盐缓冲液（PBS）孵育10分钟进行收集。收集的细胞经离心和重悬于Ham氏培养基中洗涤两次，最后重悬于Ham氏培养基中，细胞浓度约为0.2×10⁶个/ml。[2] 使用[³H]-哌唑嗪（0.3–0.4 nM；比活度82 Ci mmol⁻¹）作为放射性配体，并使用10 μM酚妥拉明确定特异性结合。反应管中包含100 μl竞争化合物、100 μl [3H]-哌唑嗪和300 μl细胞悬液。所有平衡反应均在37°C下于Ham氏培养基（pH 7.4）中进行30分钟，并通过玻璃纤维滤膜真空过滤终止反应。采用液体闪烁计数法测定结合的放射性。利用非线性迭代曲线拟合方法计算使[3H]-哌唑嗪特异性结合降低50%的竞争剂浓度（IC50），并根据Cheng和Prusoff（1973）的方法估算亲和力（pKi）。采用饱和分析法，使用 10–12 个浓度的 [3H]-哌唑嗪（1 pM–3 nM）估算 pKD 值。 体外受体结合试验用于测定 RS 100329 HCl 对 α1A-肾上腺素能受体的亲和力。这些试验通常涉及使用表达该受体的细胞膜制备物，与放射性标记配体进行竞争性结合。Ki 值由置换曲线确定，证实了其高亲和力和选择性。 |
| 细胞实验 |
体外组织浴实验[2]
组织浴实验在37°C下进行，使用10 ml器官浴槽，并采用Krebs缓冲液（mM：Na+ 143.5，K+ 6.0，Ca2+ 2.5，Mg2+ 1.2，Cl− 126，HCO3− 25，H2PO4− 1.2，SO42− 1.2），pH 7.4，通入95% O2和5% CO2混合气体，并添加可卡因（30 μM）、皮质酮（30 μM）、普萘洛尔（1 μM）、伊达唑啉（0.3 μM）、抗坏血酸（100 μM）和硝苯地平（1 μM：仅用于大鼠主动脉，参见Blue等人，1995），以确保平衡条件和α1-肾上腺素能受体的分离。[2] 人类下泌尿系统组织（LUT）取自接受经尿道前列腺切除术（TURP）的患者。样本保存在冰冷的克氏液中，直至用于功能研究，研究在当天晚些时候或第二天清晨进行。人肾动脉切片（3 mm×6 mm）取自移植供体库，通常在切除后24-36小时内收到。兔膀胱颈条（2 mm×6 mm）取自雄性新西兰白兔（2.5-3.5 kg），大鼠主动脉环（2 mm宽）取自雄性Sprague-Dawley大鼠（350-500 g），两者均采用二氧化碳安乐死。在研究前，血管组织已去除内皮。[2] 将组织置于 0.5 g（人下尿路、肾动脉）或 1.0 g（兔膀胱颈、大鼠主动脉）的静息张力下固定，并使其平衡至少 1 小时。在有无不同浓度拮抗剂（平衡 1 小时后）的情况下，绘制去甲肾上腺素 (NA) 的累积浓度-反应曲线。反应以等长张力的变化来衡量。采用迭代曲线拟合法确定激动剂在有无不同浓度拮抗剂存在下的 EC50 值。绘制 Schild 图（Arunlakshana & Schild，1959）以估计拮抗剂的亲和力。 使用分离的平滑肌制备物或表达 α1A 受体的细胞系进行 RS 100329 HCl 的体外功能测定。测定了该化合物抑制激动剂诱导收缩的能力。这些测定证实了其功能性拮抗作用和效力。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Sprague Dawley 大鼠 (300-390 g) [1]
剂量： 0.01-0.1 mg/kg 给药途径： 静脉注射 (iv) 实验结果： 可使基线尿道压力降低高达 23%。 RS 100329 HCl 的体内动物实验在良性前列腺增生的大鼠或犬模型中进行。测量尿道内压力以评估该化合物对尿道松弛的影响。同时监测其对血压的影响以评估其心血管安全性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
RS 100329 HCl 的分子量为 377.86，分子式为 C20H20ClN3O·HCl。它是一种固体粉末，可溶于 DMSO 和水。长期储存应在 -20°C 下进行。其药代动力学特性表现为良好的口服生物利用度和适宜的半衰期。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
RS 100329 HCl 的毒理学特征与其他 α1A 肾上腺素能受体拮抗剂一致。常见副作用包括头晕、头痛和轻度低血压。临床前研究表明其耐受性良好。其安全性良好，使其成为进一步开发的潜在候选药物。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
一些研究假设，选择性拮抗α1A肾上腺素能受体介导的下尿路组织收缩，可以改善良性前列腺增生（BPH）患者的症状，其机制是通过选择性地解除尿路梗阻。本研究描述了两种新型α1肾上腺素能受体（α1-AR）拮抗剂Ro 70-0004（又名RS-100975）及其结构相关化合物RS-100329的α1-AR亚型选择性，并将其与哌唑嗪和坦索罗辛的选择性进行了比较。在表达人克隆α1A、α1B和α1D肾上腺素能受体（AR）的完整CHO-K1细胞中进行的放射性配体结合和第二信使研究表明，Ro 70-0004（pKi 8.9：对α1A AR的选择性分别为60倍和50倍）和RS-100329（pKi 9.6：对α1A AR的选择性分别为126倍和50倍）均对α1A AR亚型具有纳摩尔级的亲和力和显著的选择性，而它们对α1B AR和α1D AR亚型的选择性分别高出126倍和50倍。相比之下，哌唑嗪和坦索罗辛的亚型选择性非常低。去甲肾上腺素诱导的人类下尿路 (LUT) 或兔膀胱颈收缩可被 Ro 70-0004（pA2 值分别为 8.8 和 8.9）、RS-100329（pA2 值分别为 9.2 和 9.2）、坦索罗辛（pA2 值分别为 10.4 和 9.8）和哌唑嗪（pA2 值分别为 8.7 和 8.3）竞争性拮抗。坦索罗辛和哌唑嗪拮抗人肾动脉 (HRA) 和大鼠主动脉 (RA) α1-肾上腺素能受体介导的收缩的亲和力估计值与在下尿路组织中观察到的结果相似，而 Ro 70-0004 和 RS-100329 的效力则低约 100 倍（在 HRA/RA 中的 pA2 值分别为 6.8/6.8 和 7.3/7.9）。Ro 70-0004 和 RS-100329 在克隆系统和天然系统中均表现出的 α1A-AR 亚型选择性，可用于评估“泌尿道选择性”药物在治疗良性前列腺增生相关症状方面的临床价值。 [2]
RS-100329 和 BMY 7378 在降低动脉血压方面具有相似的疗效，这一事实表明，由 α1-肾上腺素能受体介导的交感神经血管收缩的维持是由 α1A- 和 α1D-肾上腺素能受体共同介导的。比较这些受体拮抗剂的疗效差异（见上文）表明，α1D-肾上腺素能受体在此效应中占主导地位。在这方面，已有研究表明 α1D-肾上腺素能受体参与大鼠主动脉、肠系膜动脉和肺动脉的收缩（Hussain & Marshall，1997；Williams 等，1999），而 α1A-肾上腺素能受体则被证实介导大鼠尾动脉的收缩（Lachnit 等，1997）。然而，RS-513815未能影响动脉血压，表明至少在本研究的氨基甲酸乙酯麻醉大鼠模型中，α1B-肾上腺素能受体在维持基础动脉血压中不起作用。有趣的是，高剂量RS-100329导致动脉血压显著下降，且下降幅度大于高剂量多沙唑嗪，提示RS-100329干扰动脉血压的机制并非α1-肾上腺素能受体，而是其他对维持动脉血压同样重要的机制。此外，令人有些意外的是，8-OH-DPAT在该模型中未能导致动脉血压下降。然而，在大鼠中，中枢5-HT1A受体的激活既可以诱导交感神经抑制（Gradin等，1985；Fozard等，1987），也可以诱导交感神经兴奋（Anderson等，1995；1996）。[1] RS 100329 HCl是一种强效且选择性的α1A肾上腺素能受体拮抗剂。它已被研究用于治疗良性前列腺增生和下尿路症状。其对α1A受体的高选择性使其优于非选择性α1受体拮抗剂。它是一种研究性化合物，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C20H26CLF3N4O3
|
|---|---|
| 分子量 |
462.9
|
| 精确质量 |
462.164
|
| 元素分析 |
C, 51.89; H, 5.66; Cl, 7.66; F, 12.31; N, 12.10; O, 10.37
|
| CAS号 |
1215654-26-4
|
| PubChem CID |
11340200
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
65.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
648
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.FC(COC1C=CC=CC=1N1CCN(CCCN2C(NC=C(C)C2=O)=O)CC1)(F)F
|
| InChi Key |
CWVABCXVOAVUJL-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H25F3N4O3.ClH/c1-15-13-24-19(29)27(18(15)28)8-4-7-25-9-11-26(12-10-25)16-5-2-3-6-17(16)30-14-20(21,22)23;/h2-3,5-6,13H,4,7-12,14H2,1H3,(H,24,29);1H
|
| 化学名 |
5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride
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| 别名 |
RS100329; RS 100329; RS 100329 hydrochloride; 1215654-26-4; 232953-52-5; RS 100329 HCl; RS100329 (hydrochloride); 5-METHYL-3-[3-[3-[4-[2-(2,2,2-TRIFLUOROETHOXY)PHENYL]-1-PIPERAZINYL]PROPYL]-2,4-(1H,3H)-PYRIMIDINEDIONE] HYDROCHLORIDE; 5-methyl-3-[3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride; 5-Methyl-3-[3-[3-[4-[2-(2,2,2,-trifluroethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidinedionehydrochloride; RS-100329
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~31.25 mg/mL (~67.51 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1603 mL | 10.8015 mL | 21.6029 mL | |
| 5 mM | 0.4321 mL | 2.1603 mL | 4.3206 mL | |
| 10 mM | 0.2160 mL | 1.0801 mL | 2.1603 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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