| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
CK1α (Kd = 210 nM) [1]
CK1δ (Kd = 340 nM) [1] CK1ε (Kd = 300 nM) [1] (S)-CR8 targets cyclin-dependent kinases (CDKs) including CDK1, CDK2, CDK5, CDK7, and CDK9. As a second-generation CDK inhibitor, it shows potent inhibitory activity against multiple CDK-cyclin complexes. The compound also acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K. It limits microglial activation. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在 DiscoveRx KinomeScan 相互作用分析中，(S)-CR8 显示出与 CK1α（评分 2.6，Kd 210 nM）、CK1δ（评分 3.2，Kd 340 nM）和 CK1ε（评分 0.35，Kd 300 nM）的结合，以及与 CK1γ1、CK1γ2 和 CK1γ3 的结合，但亲和力较低（Kd 均为 1300 nM）。[1] 体外实验表明，(S)-CR8 诱导肿瘤细胞凋亡的效力比 roscovitine 高约 100 倍（参考文献 5、6）。[1] 在 ADPKD 的同源模型中，(S)-CR8 抑制囊肿形成的能力也强于 roscovitine（参考文献 13）。 [1]
体外实验表明，(S)-CR8 是一种强效且选择性的 CDK 抑制剂，其对 CDK2/cyclin E、CDK2/cyclin A、CDK9/cyclin T、CDK5/p25 和 CDK1/cyclin B 的 IC50 值分别为 0.060 μM、0.080 μM、0.11 μM、0.12 μM 和 0.15 μM。其抑制 CDK 活性和消耗 cyclin K 的能力已在各种基于细胞的检测中得到证实。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在同源ADPKD小鼠模型（Pkd1条件性敲除或其他模型）中，(S)-CR8有效抑制了肾脏和肝脏囊肿的形成（见文中参考文献13）。其效果优于roscovitine。[1]体内研究已证实(S)-CR8对CDK抑制和细胞周期蛋白K耗竭的影响。其作用机制是通过限制小胶质细胞活化。研究已考察了其在脊髓损伤和其他疾病模型中的作用。其药代动力学特性和组织分布也已被阐明。
|
| 酶活实验 |
激酶相互作用分析（DiscoveRx KinomeScan）：大多数实验中，激酶标记的T7噬菌体菌株在大肠杆菌中培养，裂解后过滤。链霉亲和素包被的磁珠用生物素标记的小分子配体（包括(S)-CR8）处理，生成亲和树脂。结合反应在结合缓冲液（20% SeaBlock、0.17× PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT）中进行，其中包含激酶、配体修饰的磁珠和待测化合物。每种化合物均进行11个浓度点的三倍系列稀释（最高浓度为30 μM）。室温孵育1小时后，用洗涤缓冲液（1× PBS、0.05% Tween 20）洗涤磁珠4次，然后用含有非生物素标记配体的缓冲液洗脱。洗脱液中激酶的浓度通过定量PCR测定。 Kd 值由重复两次的 11 点剂量反应曲线确定。[1]
固定化 (S)-CR8 亲和层析：将 CNBr 活化的琼脂糖珠与 20 mM 的 (S)-CR8 和连接剂偶联。将肾脏提取物（700 μg 总蛋白）上样至珠子，4°C 孵育 30 分钟，用珠子缓冲液（50 mM Tris pH 7.4、250 mM NaCl、5 mM EDTA、5 mM EGTA、5 mM NaF、0.1% Nonidet P-40、蛋白酶抑制剂）洗涤四次。用 SDS-PAGE 上样缓冲液洗脱结合的蛋白质，并通过 Western blot 分析。[1] CK1 激酶活性测定：使用特异性抗体和蛋白 G 琼脂糖从肾脏裂解液中免疫沉淀 CK1ε 或 CK1α。免疫沉淀物用缓冲液C（25 mM MOPS pH 7.2、5 mM EGTA、15 mM MgCl₂、60 mM β-甘油磷酸钠、30 mM 对硝基苯磷酸钠、2 mM DTT、0.1 mM 原钒酸钠、1 mM 苯磷酸二钠）洗涤。激酶活性测定在缓冲液C中进行，反应体系为30 μl，包含50 μM CK-S肽（RRKHAAlGpSAYSITA）、15 μM冷ATP和[γ-³³P]ATP（3000 Ci/mmol），于30℃反应30分钟。反应液点样于P81磷酸纤维素滤膜上，用1%磷酸洗涤，并通过闪烁计数法测定放射性。 [1]在无细胞生化分析中，(S)-CR8 被评估其对各种 CDK-细胞周期蛋白复合物的抑制活性。激酶活性分析测量该化合物抑制 CDK 介导的磷酸化的能力。测得其对 CDK2/细胞周期蛋白 E、CDK2/细胞周期蛋白 A、CDK9/细胞周期蛋白 T、CDK5/p25 和 CDK1/细胞周期蛋白 B 的 IC50 值分别为 0.060 μM、0.080 μM、0.11 μM、0.12 μM 和 0.15 μM。 |
| 细胞实验 |
对于亲和层析，制备健康肾脏和多囊肾（人ADPKD或jck小鼠）肾脏提取物，并将其上样至(S)-CR8琼脂糖珠上。洗涤后，通过SDS-PAGE分离结合的蛋白质，并用抗CK1ε或CK1α抗体进行Western blot分析。结果表明，与健康肾脏相比，PKD肾脏中CK1ε结合增加，CK1α亚型模式发生改变。[1]
对于CK1免疫沉淀，将肾脏提取物（400 μg蛋白）用Protein G琼脂糖预清除，然后与抗CK1ε或抗CK1α抗体（2 μg）孵育，最后加入Protein G琼脂糖珠。通过Western blot分析免疫沉淀物。[1] (S)-CR8的细胞实验包括评估其对各种细胞系中CDK活性、细胞周期进程和细胞凋亡的影响。评估该化合物抑制 CDK 活性和耗竭细胞周期蛋白 K 的能力。研究其对细胞增殖和活力的影响。在小胶质细胞模型中评估其限制小胶质细胞活化的能力。 |
| 动物实验 |
本研究使用的动物模型包括多种PKD小鼠品系（jck、bpk、Pkd1-cKO、Pkd2-cKO等）以及非囊性Nphp4-KO模型。然而，本文并未描述(S)-CR8的具体体内给药方案。本文引用了先前关于CR8体内疗效的研究（Bukanov等，2012）。该参考文献描述了在ADPKD小鼠模型中口服CR8的方法。[1]
(S)-CR8的动物模型包括脊髓损伤模型和其他疾病模型。该化合物通常通过注射给药。研究已探讨了其对炎症、细胞周期调控和组织修复的影响。其药代动力学特性和组织分布也已被阐明。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
(S)-CR8 的药代动力学数据显示，该化合物的分子量为 431.53 g/mol，分子式为 C24H29N7O。CAS 编号为 1084893-56-0。CDK 抑制剂的标准处理程序适用。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在LFP损伤后的大鼠中，全身性腹腔注射(S)-CR8（5 mg/kg）未对任何生理参数（氧饱和度、呼吸频率、心率）产生影响。未报告其他毒性数据。[2] (S)-CR8的毒性特征尚未得到充分记录。作为一种CDK抑制剂，应遵循处理药物研究化合物的标准安全预防措施。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。
|
| 参考文献 |
[4].Casein kinase 1\u03b5 and 1\u03b1 as novel players in polycystic kidney disease and mechanistic targets for (R)-roscovitine and (S)-CR8. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Mar 14. |
| 其他信息 |
(2S)-2-[[9-丙基-2-基-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基氨基]-2-嘌呤]氨基]-1-丁胺醇是一种苯基吡啶类化合物。
(S)-CR8是罗斯科维汀的更强效类似物，最初开发为CDK抑制剂。它除了靶向CDK外，还靶向CK1α、CK1δ和CK1ε。在多囊肾病中，CK1ε在mRNA和蛋白水平上过度表达，而CK1α则表现出改变的亚型模式，催化活性增强。(S)-CR8对囊肿形成的有益作用被认为是由其对CDK（CDK2、CDK5、CDK7、CDK9）和CK1的双重抑制所致，从而导致增殖减少、细胞凋亡增加以及Wnt、Hedgehog和mTOR信号通路的调节。 [1] (S)-CR8 是一种强效的第二代 CDK 抑制剂和分子胶降解剂，可消耗细胞周期蛋白 K。它对各种 CDK-细胞周期蛋白复合物的 IC50 值为 0.060-0.15 μM。CAS 编号为 1084893-56-0。 |
| 精确质量 |
431.243
|
|---|---|
| CAS号 |
1084893-56-0
|
| 相关CAS号 |
(R)-CR8;294646-77-8
|
| PubChem CID |
25211051
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
3.759
|
| tPSA |
104.01
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
557
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC[C@@H](CO)NC1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)C(C)C)NCC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=N4
|
| InChi Key |
ULEOUNVVBPZETL-SFHVURJKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H29N7O/c1-5-18(14-32)27-24-28-22(21-23(29-24)31(15-26-21)16(2)3)30(4)19-11-9-17(10-12-19)20-8-6-7-13-25-20/h6-13,15-16,18,32H,5,14H2,1-4H3,(H,27,28,29)/t18-/m0/s1
|
| 化学名 |
(S)-2-((9-isopropyl-6-(methyl(4-(pyridin-2-yl)phenyl)amino)-9H-purin-2-yl)amino)butan-1-ol
|
| 别名 |
(S)-CR8 (S) CR8 (S)CR8
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01687075 | COMPLETED | Device: CR8 a drug eluting coronary stent | A Total Number of 200 Patients Fulfilling the Selection Angioplasty of de Novo Lesion(s) in Native Coronary Arteries Should be Screened for Eligibility. Consecutive Subjects Who Are Suitable for a Coronary |
Tel-Aviv Sourasky Medical Center | 2012-10 | Not Applicable |
| NCT01659437 | COMPLETED | Drug: Clarithromycin Extended Release Drug: Streptomycin intramuscular injection |
Mycobacterium Ulcerans Infection | University Medical Center Groningen | 2012-12 | Phase 2 Phase 3 |
|
|
|
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
