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Saridegib (IPI-926) is a potent and specific inhibitor of Smoothened (Smo), a key transmembrane protein in the Hedgehog signaling pathway. [1]
In a Gli-luciferase reporter assay using C3H10T1/2 cells transfected with wild-type SMO, saridegib inhibited reporter activity with an IC50 of 9 nM. Against the D473H SMO mutant (which confers resistance to another Smo inhibitor GDC-0449), saridegib showed activity with an IC50 of 244 nM. [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Saridegib (IPI-926) 在转染野生型SMO的C3H10T1/2细胞中抑制Gli-荧光素酶报告基因活性，IC50为9 nM；针对D473H SMO突变体，IC50为244 nM。报告基因活性以未处理细胞为参照进行标准化。[2]
蛋白质印迹分析显示，与载体处理的对照肿瘤相比，每日给予saridegib治疗4天后，PtcCC髓母细胞瘤肿瘤中的Gli1水平被抑制83%，治疗2周后抑制52%，治疗6周后抑制29%。[2] 通过蛋白质印迹测量，每日给予saridegib治疗6周后，肿瘤匀浆中的P-糖蛋白表达水平显著增加。[2] 使用calcein-AM进行的功能性Pgp活性测定显示，79.5%的载体处理肿瘤细胞摄入calcein，而saridegib处理的PtcCC/C肿瘤中仅有38.6%的积累，表明外排活性增加。在Pgp抑制剂维拉帕米存在下重复实验，维拉帕米增加了saridegib处理肿瘤的细胞内荧光，证实了功能性Pgp转运蛋白的存在。[2] 对来自saridegib处理小鼠的8个脑肿瘤和3个 flank肿瘤进行测序分析，未发现Smo跨膜结构域6或7的突变。注意到一个天冬酰胺223的序列变异，但该位点不在七个跨膜结构域中的任何一个，也不在已知的功能域内。对8个saridegib耐药脑肿瘤的基因组DNA进行PCR分析，未发现Gli2扩增。阵列比较基因组杂交显示，与正常组织相比，saridegib处理的肿瘤在整个基因组上没有明显的拷贝数增加或丢失。[2] 使用Illumina微阵列进行的基因表达谱分析确定了多个富集的通路，包括涉及癌症、神经系统疾病、细胞死亡和细胞运动的通路。在Shh亚群特征基因中，saridegib处理的肿瘤中SFRP1下调，OTX2上调。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Saridegib (IPI-926) 联合FOLFIRINOX治疗晚期胰腺导管腺癌患者：客观缓解率为67%（9/15例患者）。在9例基线CA19-9升高（>2倍正常值上限）的患者中，6例（66.7%）出现>50%的下降，其中5例下降≥90%。中位无进展生存期为8.4个月。在完成8-12个周期FOLFIRINOX后继续单独使用IPI-926维持治疗的9例患者中，4例显示疾病持续稳定≥4个月，5例中有4例显示CA19-9持续下降（范围26.9%-97.7%）。[1]
在PtcCC小鼠髓母细胞瘤模型（条件性Ptch1敲除）中，21日龄有症状的小鼠每日腹腔注射saridegib（20 mg/kg/剂）治疗19天，显示临床症状完全缓解，大体病理显示小脑肿瘤体积减小，Tumor Paint（氯毒素:Cy5.5）成像显示肿瘤负荷减少，肿瘤细胞死亡区域伴有固缩核，同时保留正常小脑结构。[2] 在一项更大规模的研究中，3-5周龄携带肿瘤的PtcCC小鼠接受每日saridegib（20 mg/kg/剂）治疗6周（n=26）对比载体（n=11）。Kaplan-Meier分析显示，saridegib治疗组生存率为100%，而载体治疗组为0%（P<0.001）。许多治疗小鼠的临床症状得到缓解，神经功能恢复，活动增加。[2] MRI分析显示，每日给药3周后，saridegib治疗诱导了显著的肿瘤消退。平均肿瘤体积从入组时的1,108 mm³降至3周后的580 mm³（P=0.0005），但在6周后增至848 mm³（P=0.05）。载体治疗的肿瘤在3周时从1,082 mm³进展至1,408 mm³。[2] 维持给药研究：每日给予saridegib（20 mg/kg）6周后停药的小鼠（n=6）出现快速肿瘤进展，平均10天内死亡。接受维持给药（20 mg/kg，每周两次，再持续6周）的小鼠（n=13）在开始每周两次治疗后的第6周生存率为53%。在每日治疗6周后继续saridegib治疗，与载体对照组相比，中位生存期延长了五倍（每日治疗后每周两次组 vs 载体组 P<0.001；每日治疗后每周两次组 vs 停药组 P=0.001）。[2] flank异位移植研究：从未经药物处理的PtcCC供体建立的肿瘤在43%（54/127）的受体中成功生长。当供体在移植前接受每日saridegib（20 mg/kg）治疗6周时，仅有23%（18/78）的受体出现 flank肿瘤（P=0.017）。来自saridegib处理供体的肿瘤生长更慢，且常常停止生长；6个肿瘤中有1个在达到895 mm³后出现自发消退。[2] 当携带 flank异位移植瘤（来自未经药物处理和saridegib处理的供体）的受体小鼠肿瘤体积达到1,000 mm³后，接受每日saridegib（20 mg/kg腹腔注射）治疗，到第15天时两组肿瘤在100%的小鼠中均变得不可检测。然而，来自未经药物处理供体的5个肿瘤中有2个在9周试验期间出现进展，尽管最初对saridegib有反应。在相同给药方案下， flank肿瘤中的saridegib浓度比小脑肿瘤高约10-15倍。[2] Saridegib (IPI-926) 已被证明可以在转基因胰腺癌小鼠模型中提高平均瘤内血管密度并减少肿瘤相关基质组织。这些修改导致同时给药时改善了全身药物输送，从而降低了该小鼠模型的肿瘤负荷并延长了生存期[1]。 |
| 酶活实验 |
Saridegib (IPI-926) Gli-荧光素酶报告基因实验：将C3H10T1/2细胞转染野生型SMO或D473H SMO突变体。用不同剂量的saridegib处理细胞，测量平均Gli-荧光素酶报告基因活性。Saridegib抑制转染野生型SMO细胞的报告基因活性的IC50为9 nM，针对D473H SMO突变体的IC50为244 nM。报告基因活性以未处理的C3H10T1/2细胞为参照进行标准化。[2]
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| 细胞实验 |
Saridegib (IPI-926) Gli-荧光素酶报告基因实验：将C3H10T1/2细胞转染野生型SMO或D473H SMO突变体。用不同剂量的saridegib处理后测量报告基因活性。野生型SMO的IC50为9 nM，D473H突变体的IC50为244 nM。[2]
Calcein-AM Pgp功能测定：将未处理和saridegib处理的PtcCC/C髓母细胞瘤肿瘤细胞与calcein-AM（一种荧光Pgp底物）一起孵育。通过流式细胞术测量细胞内calcein积累。79.5%的载体处理肿瘤细胞摄入了calcein，而saridegib处理的肿瘤中仅有38.6%积累。在Pgp抑制剂维拉帕米存在下重复实验，维拉帕米增加了saridegib处理肿瘤的细胞内荧光，证实了功能性Pgp转运蛋白的存在。[2] |
| 动物实验 |
Saridegib (IPI-926) - 髓母细胞瘤小鼠模型（PtcCC小鼠，条件性Ptch1敲除）：将21-36日龄、有髓母细胞瘤临床症状的小鼠随机分组，接受saridegib（20 mg/kg/剂）或载体对照[5% (2-羟丙基)-β-环糊精]每日腹腔注射给药。治疗持续时间从19天到6周不等。在维持研究中，每日给药6周后，小鼠接受停药或维持给药（20 mg/kg，每周两次腹腔注射）再持续6周。[2]
维拉帕米联合治疗：ABC转运蛋白抑制剂维拉帕米（15 mg/kg/剂）在saridegib治疗的第3至第6周之间通过口服灌胃每周给药一次。[2] flank异位移植研究：从有症状的PtcCC小鼠中收获髓母细胞瘤，研磨、过滤，重悬于等体积的DMEM和Matrigel中。然后将1×10⁶个细胞皮下注射到野生型同窝仔鼠的 flank中。通过卡尺测量计算肿瘤体积（0.5 × 长 × 宽²）。携带 flank异位移植瘤的受体小鼠在肿瘤体积达到1,000 mm³后，接受每日saridegib（20 mg/kg腹腔注射）或载体治疗，监测肿瘤生长9周。[2] 人类I期研究（晚期胰腺导管腺癌）：患者接受7天的IPI-926单独导入期（第-7天至第-1天）。然后以14天为周期给予FOLFIRINOX，但省略了5-FU推注。每个治疗周期需使用培非格司亭或非格司亭进行一级预防。采用3+3剂量递增设计，共4个剂量水平，以确定最大耐受剂量。MTD被确定为标准FOLFIRINOX低一个剂量水平（剂量水平1）。计划在MTD进行最多15例患者的队列扩展。完成8-12个周期化疗后疾病稳定或更好的患者可停止FOLFIRINOX，继续单独使用IPI-926维持治疗。[1] 部分患者的灌注CT成像：使用256层多排CT扫描仪，采用jog-mode模式研究以胰腺肿瘤块为中心的上腹部8厘米纵向节段。注射约50 mL非离子型静脉对比剂后，以2秒为间隔、5秒注射后阈值获取5 mm层厚的扫描图像，持续60秒。X射线参数为100 kV和100 mAs。灌注数据通过MISTar软件进行分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Saridegib (IPI-926) - 在人类I期研究中，在研究治疗的前5周内预定的时间点测量了IPI-926及其主要代谢物IPI-541的药物浓度。在所有时间点，IPI-926的血浆水平均远超过IPI-541。患者在1周导入期结束时达到了IPI-926的相对稳态水平。第22天（完成第一个周期FOLFIRINOX后）给药后4小时的平均IPI-926浓度为188 ng/mL。相比之下，在相同剂量的IPI-926单药首次人体研究中，第22天的平均Cmax（在3.13小时达到）为336 ng/dL。[1]
在小鼠髓母细胞瘤模型中，在相同给药方案（20 mg/kg/天腹腔注射）下，flank肿瘤中的saridegib浓度比小脑肿瘤高约10-15倍。小脑肿瘤中的saridegib浓度随时间增加。[2] 已知Saridegib是P-糖蛋白的底物。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Saridegib (IPI-926) 联合FOLFIRINOX治疗晚期胰腺导管腺癌患者（N=15）：最常见的治疗相关不良事件（任何级别）包括外周感觉神经病变、恶心/呕吐、腹泻、疲劳、厌食和肝功能检查异常（转氨酶升高和碱性磷酸酶升高）。15例患者中有8例（53%）经历了至少一次3级或4级不良事件。在剂量水平2（FOLFIRINOX剂量与PRODIGE研究相同，但省略5-FU推注）时，6例患者中有2例出现剂量限制性毒性，均与肝毒性相关：一例出现一过性丙氨酸氨基转移酶升高>10倍正常值上限（3级），另一例出现持续2周以上的2-3级转氨酶升高，导致无法及时进行第2周期给药。两者在治疗暂停后均可逆。最大耐受量被确定为剂量水平1（比标准FOLFIRINOX低一个剂量水平）。没有与研究治疗相关的死亡。[1]
在小鼠髓母细胞瘤模型中，在20 mg/kg/天腹腔注射的给药方案下未报告显著毒性。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Saridegib (IPI-926)/Patidegib 是由Infinity Pharmaceuticals开发的一种口服Hedgehog通路抑制剂。[1]
在基因工程小鼠胰腺癌模型（KPC小鼠）中，IPI-926可消耗致密结缔组织间质并增加瘤内平均血管密度，从而增强同时给药的化疗药物（如吉西他滨）的递送，导致肿瘤负荷降低和生存期延长。[1] 该研究提前终止，因为另一项IPI-926联合吉西他滨的独立II期试验（IPI-926-03）显示该组合有不利影响，与安慰剂联合吉西他滨相比，中位生存期更短，疾病进展更快。随后的一项吉西他滨联合另一种Hh抑制剂（vismodegib）的Ib/随机II期研究也未能改善PFS或OS。[1] 最近的临床前数据表明，消耗胰腺癌中的基质成分可能产生不利影响，因为在转基因小鼠模型中条件性删除Shh导致更具侵袭性、未分化和高增殖的肿瘤，表明肿瘤基质可能抑制而不是支持肿瘤生长。长期使用IPI-926单药或联合吉西他滨治疗产生了相同的结果。[1] 在PtcCC髓母细胞瘤模型中，saridegib治疗诱导肿瘤缩小并显著延长生存期，作为单药与载体对照组相比，寿命延长了五倍。与其他Smo抑制剂不同，其耐药性不是突变依赖性的（无Smo TM6/TM7突变或Gli2扩增），而是与P-糖蛋白表达和活性增加相关。Saridegib对携带D473H点突变（该突变导致对GDC-0449耐药）的细胞仍保持活性。[2] Saridegib/Patidegib属于哌啶类药物。 Saridegib已被研究用于治疗常规软骨肉瘤。 Saridegib是一种口服生物利用度高的环巴胺衍生物，是 Hedgehog (Hh) 信号通路抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。具体而言，帕替吉布可与跨细胞膜的 G 蛋白偶联受体 SMO 结合并抑制其活性，从而抑制 Hh 信号通路，降低肿瘤细胞的增殖和存活。SMO 在 Hh 配体与细胞表面受体 Patched (PTCH) 结合后被激活；Hh 信号通路的异常激活和不受控制的细胞增殖可能与 SMO 突变有关。Hh 信号通路在发育中的小脑和其他组织中神经元前体细胞的增殖中起着重要作用。 药物适应症 治疗痣样基底细胞癌综合征（戈林综合征） |
| 分子式 |
C29H48N2O3S
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|---|---|
| 分子量 |
504.76802
|
| 精确质量 |
504.339
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| 元素分析 |
C, 69.00; H, 9.58; N, 5.55; O, 9.51; S, 6.35
|
| CAS号 |
1037210-93-7
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| 相关CAS号 |
1037210-93-7;1169829-40-6 (HCl);
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| PubChem CID |
25027363
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.829
|
| tPSA |
75.81
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
988
|
| 定义原子立体中心数目 |
11
|
| SMILES |
C[C@H]1C[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@]3(O2)CC[C@H]4[C@@H]5CC[C@@H]6C[C@@H](CC[C@@]6([C@H]5CC4=C(C3)C)C)NS(=O)(=O)C)C)NC1
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| InChi Key |
HZLFFNCLTRVYJG-WWGOJCOQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H48N2O3S/c1-17-12-26-27(30-16-17)19(3)29(34-26)11-9-22-23-7-6-20-13-21(31-35(5,32)33)8-10-28(20,4)25(23)14-24(22)18(2)15-29/h17,19-23,25-27,30-31H,6-16H2,1-5H3/t17-,19+,20+,21+,22-,23-,25-,26+,27-,28-,29-/m0/s1
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| 化学名 |
N-[(3R,3'R,3'aS,4aR,6'S,6aR,6bS,7'aR,9S,12aS,12bS)-3',6',11,12b-tetramethylspiro[1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,12,12a-tetradecahydronaphtho[2,1-a]azulene-9,2'-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-furo[3,2-b]pyridine]-3-yl]methanesulfonamide
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| 别名 |
IPI926; IPI-926;
SARIDEGIB; 1037210-93-7; Patidegib; IPI 926
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9811 mL | 9.9055 mL | 19.8110 mL | |
| 5 mM | 0.3962 mL | 1.9811 mL | 3.9622 mL | |
| 10 mM | 0.1981 mL | 0.9906 mL | 1.9811 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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