GLP-1 receptor
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist. [1]
Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Semaglutide is a long-acting GLP-1 analogue that activates GLP-1 receptors. [1, 2]
The target of semaglutide is the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), a G protein-coupled receptor widely distributed across pancreatic β-cells, α-cells, heart, vascular smooth muscle cells, central nervous system (hypothalamus and brainstem), kidneys, gastrointestinal tract, and other tissues. By specifically binding to GLP-1R, semaglutide activates downstream signaling pathways, promoting insulin secretion in a glucose-dependent manner, suppressing glucagon release, delaying gastric emptying, and inhibiting appetite centers, thereby achieving dual effects of glucose lowering and weight reduction.

与人 GLP-1（Aib8、Arg34）相比，索马鲁肽有两个氨基酸取代，并且在赖氨酸 26 处衍生化。索马鲁肽的 GLP-1R 亲和力为 0.38±0.06 nM[1]。 Semaglutide 是一种 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 具有 94% 的序列同源性[3]。在体外研究中，semaglutide对人GLP-1受体显示出高亲和力和强效激动活性。放射性配体 displacement实验显示，semaglutide的IC50值为0.38 nM（pIC50 = 9.42）。在表达人GLP-1受体的BHK细胞荧光素酶报告基因系统中，semaglutide的EC50值达到0.01 nM（pEC50 = 11.21），表明其在纳摩尔至皮摩尔浓度范围内即可显著激活GLP-1受体。这种高效能使其成为目前活性最强的GLP-1类似物之一。
靶点与结合亲和力
司美格鲁肽靶向 GLP-1 受体（GLP-1R），这是一种 G 蛋白偶联受体，主要在胰腺 β 细胞中表达，也分布于大脑、胃肠道等组织 。激活 GLP-1R 可刺激腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP），从而促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放 。

结合亲和力数据 ：
- IC50（膜放射性配体置换实验，¹²⁵I-GLP-1 为示踪剂）：0.38 nM（pIC50 = 9.42）

cAMP 积累实验（表达人 GLP-1R 的 CHO 细胞） ：
- EC50（0.1% BSA）：12 pM（pEC50 = 11.21）
- 最大效应：为 GLP-1 效应的 100.7%

人血清白蛋白对效价的影响 ：
- EC50（4.4% HSA，生理白蛋白浓度）：2,630 pM
- EC50 约 220 倍的偏移反映了司美格鲁肽的高白蛋白结合亲和力，这是其超长半衰期的基础

人胰腺 β 细胞（EndoC-βH1）中的活性 ：
- EC50（0.1% BSA）：9,748 pM（约为 GLP-1 的 12,000 倍）
- 最大效应：128.3%（优于 GLP-1）

小型猪静脉注射后索马鲁肽的血浆半衰期为 46 小时，小型猪皮下给药后索马鲁肽的 MRT 为 63.6 小时[1]。 Semaglutide 可改善 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 引起的运动障碍。此外，索马鲁肽还可以挽救酪氨酸羟化酶（TH）水平的降低，减轻炎症反应，减少脂质过氧化，抑制细胞凋亡途径，并增加自噬相关蛋白的表达，以保护黑质和纹状体的多巴胺能神经元。此外，长效GLP-1类似物索马鲁肽在大多数参数上均优于NN-2211[2]。

---

在一项随机、双盲、安慰剂对照的心血管结局试验（SUSTAIN-6）中，3297名心血管高风险的2型糖尿病患者接受了每周一次皮下注射司美格鲁肽（0.5 mg 或 1.0 mg）或安慰剂治疗，持续104周。主要复合结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）发生在司美格鲁肽组6.6%的患者中，而安慰剂组为8.9%（风险比，0.74；95% CI，0.58 至 0.95；非劣效性 P<0.001；优效性 P=0.02）。[1]
非致死性卒中发生率分别为1.6% vs. 2.7%（风险比，0.61；95% CI，0.38 至 0.99；P=0.04）。非致死性心肌梗死发生率分别为2.9% vs. 3.9%（风险比，0.74；95% CI，0.51 至 1.08；P=0.12）。心血管死亡率分别为2.7% vs. 2.8%（风险比，0.98；95% CI，0.65 至 1.48；P=0.92）。[1]
第104周时，司美格鲁肽组（0.5 mg和1.0 mg剂量）的糖化血红蛋白水平从基线8.7%分别降低了1.1%和1.4%，而安慰剂组降低了0.4%（两个剂量均 P<0.001）。[1]
体重从基线92.1 kg分别降低了3.6 kg（0.5 mg剂量）和4.9 kg（1.0 mg剂量），而安慰剂组分别降低了0.7 kg和0.5 kg（两个剂量均 P<0.001）。[1]
新发或恶化的肾病发生率在司美格鲁肽组为3.8%，安慰剂组为6.1%（风险比，0.64；95% CI，0.46 至 0.88；P=0.005）。[1]
糖尿病视网膜病变并发症发生率在司美格鲁肽组为3.0%，安慰剂组为1.8%（风险比，1.76；95% CI，1.11 至 2.78；P=0.02）。[1]

---

2型糖尿病心血管结局（SUSTAIN-6试验）： 在一项纳入3297名高心血管风险的2型糖尿病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，每周一次 semaglutide（0.5 mg 或 1.0 mg）治疗104周后，主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）显著降低（semaglutide组 6.6% vs. 安慰剂组 8.9%；风险比 0.74；95% CI, 0.58-0.95；非劣效性 P<0.001；优效性 P=0.02）。非致死性卒中发生率：semaglutide组 1.6% vs. 安慰剂组 2.7%（风险比 0.61；95% CI, 0.38-0.99；P=0.04）。非致死性心肌梗死：2.9% vs. 3.9%（风险比 0.74；95% CI, 0.51-1.08；P=0.12）。心血管死亡率两组相似（2.7% vs. 2.8%；风险比 0.98；95% CI, 0.65-1.48；P=0.92）。新发或加重的肾病在 semaglutide 组更低（3.8% vs. 6.1%；风险比 0.64；95% CI, 0.46-0.88；P=0.005）。 [1]
血糖控制： 第104周时，semaglutide 使平均糖化血红蛋白从基线 8.7% 降至 7.6%（0.5 mg）和 7.3%（1.0 mg），变化分别为 -1.1% 和 -1.4%，而安慰剂组变化为 -0.4%。 [1]
体重： 第104周时，semaglutide 使平均体重分别降低 3.6 kg（0.5 mg）和 4.9 kg（1.0 mg），而安慰剂组分别降低 0.7 kg 和 0.5 kg。 [1]
血压： Semaglutide（1.0 mg）在第104周时使平均收缩压降低 5.4 mm Hg，而安慰剂组降低 2.8 mm Hg（治疗差异 -2.6 mm Hg；P<0.001）。 [1]
心率： Semaglutide（1.0 mg）在第104周时使平均心率增加 2.4 bpm，而安慰剂组降低 0.1 bpm（治疗差异 +2.5 bpm；P<0.001）。 [1]
MPTP帕金森病小鼠模型的神经保护作用： 在雄性 C57BL/6 小鼠中，每日一次腹腔注射 semaglutide（25 nmol/kg）连续 7 天，显著改善了 MPTP 诱导的运动功能障碍。与仅 MPTP 组相比，semaglutide 增加了旷场实验中的运动距离，增加了转棒实验中的停留时间，并改善了足迹实验中的步长异常（均 P<0.001）。Semaglutide 使黑质中酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元数量恢复至对照组的 88.56%（MPTP 组为 59.18%），使纹状体中 TH 表达恢复至对照组的 72.43%（MPTP 组为 57.00%）。与仅 MPTP 组相比，semaglutide 还减少了星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，降低了脂质过氧化水平，减少了细胞凋亡（增加 Bcl-2，降低 Bax，降低 Bax/Bcl-2 比值），并增加了自噬相关蛋白（beclin1、Atg7、LC3、P62）的表达。在大多数测量参数中，相同剂量的 semaglutide 比 liraglutide 更有效。 [2]

---

在体内，semaglutide通过激活GLP-1受体发挥多重药理效应。在血糖调节方面，它以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素释放，有效降低空腹和餐后血糖。在体重管理方面，semaglutide通过作用于下丘脑的饱食中枢减少食欲、增加饱腹感，同时延缓胃排空，从而显著减少热量摄入。临床研究显示，每周一次皮下注射2.4 mg semaglutide可实现约15%的体重下降。此外，semaglutide还显示出心血管保护作用，可降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件的风险。

HEK293‐SNAP‐GLP‐1R细胞在悬浮液中用SNAP‐Lumi4‐Tb（40 nM，Cisbio，Codelet，France）在室温下在完全培养基中培养1小时。在含有0.1%牛血清白蛋白和代谢抑制剂（20 mmol/L 2-脱氧葡萄糖和10 mmol/L NaN3）以防止GLP‐1R内化，如前所述，使用exendin（9‐39）和异硫氰酸荧光素（FITC）安装在K12位置，通过时间分辨förster共振能量转移（FRET）进行结合实验。

DPP-4 抗性 ：
- 天然 GLP-1 在 2-3 分钟内即被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解
- 司美格鲁肽通过将第 8 位丙氨酸替换为 α-氨基异丁酸（Aib，一种非天然氨基酸），完全抵抗 DPP-4 的降解作用

体外胃肠酶稳定性 ：
司美格鲁肽在各种酶体系中的半衰期（T1/2）：
- 糜蛋白酶：<5.0 分钟
- 胰蛋白酶：9.3 分钟
- 胰酶：7.9 分钟
- 胃蛋白酶：60.1 分钟
- 弹性蛋白酶：2.4 分钟

血浆稳定性 ：
- 与天然 GLP-1 相比，司美格鲁肽在血浆中的稳定性显著提高，这归因于 DPP-4 抗性以及白蛋白结合对肽链的 proteolytic 保护作用

---

1. 膜制备：从过表达人GLP-1受体的细胞中提取细胞膜，使用匀浆器和差速离心法纯化膜蛋白。2. 放射性配体结合实验：将膜蛋白与放射性标记的示踪剂（如¹²⁵I-GLP-1）和不同浓度的semaglutide在结合缓冲液中孵育，室温或37°C下反应60-120分钟。3. 分离与计数：通过快速过滤（使用玻璃纤维滤膜）终止反应，用洗涤缓冲液洗涤滤膜3-5次以去除未结合配体，干燥后用γ计数器测定滤膜上的放射性。4. 数据分析：以竞争曲线拟合计算IC50值，通过Cheng-Prusoff公式转换为Ki值，评估semaglutide与GLP-1受体的结合亲和力。

Semagulide激活胰腺β细胞中的GLP-1受体，导致葡萄糖依赖性胰岛素释放。它还能减少胰高血糖素的分泌，减缓胃排空，促进饱腹感。
Hepa 1-6 肝细胞模型（NAFLD 研究） ：
- 司美格鲁肽处理（体内和体外）可显著降低高糖 + 游离脂肪酸刺激的 Hepa 1-6 细胞中 ABHD6 的表达，并增加 miR-5120 的表达
- 证实 GLP-1R 在 Hepa 1-6 细胞和小鼠肝组织中广泛表达
- 司美格鲁肽通过 GLP-1R 调控 miR-5120/ABHD6 信号轴，减轻肝脏脂肪变性

---

1. 细胞培养：将表达人GLP-1受体的BHK细胞（或CHO细胞）培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基中，37°C、5% CO₂条件下培养至80-90%融合度。2. 细胞接种：胰酶消化后，将细胞以适当密度（如2×10⁴/孔）接种于96孔白板中，培养过夜。3. 药物处理：弃去培养基，加入含不同浓度semaglutide（从0.001 nM至100 nM，10倍梯度稀释）和0.1% BSA的刺激缓冲液，37°C孵育30-60分钟。4. 报告基因检测：加入荧光素酶检测试剂，室温避光孵育5-10分钟，使用酶标仪检测化学发光信号。5. 数据分析：绘制浓度-响应曲线，计算EC50值。

小鼠：本研究全程使用10周龄（20-25 g）雄性C57BL/6小鼠。将小鼠随机分为六组（每组n=12）。各处理组如下：（i）对照组仅给予生理盐水；（ii）NN-2211组给予生理盐水和NN-2211（25 nmol/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）；（iii）索玛鲁肽组给予生理盐水和索玛鲁肽（25 nmol/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）；（iv）MPTP组仅给予MPTP（20 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）；（v）MPTP（20 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）处理后立即给予NN-2211（25 nmol/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）。 (vi) MPTP（20 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）治疗组紧随其后，随后接受索玛鲁肽（25 nmol/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）治疗。在药物治疗结束后，测量行为变化、神经元损伤、炎症标志物和其他生物标志物[2]。

---

使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 在C57BL/6小鼠中建立帕金森病模型。小鼠连续5天每日一次腹腔注射MPTP盐酸盐（30 mg/kg）。对照组注射生理盐水。[2]
药物治疗组从MPTP注射的第一天开始，每日一次腹腔注射索玛鲁肽或利拉鲁肽，剂量为25 mg/kg，连续7天。药物对照组注射生理盐水。 [2]
运动功能评估采用行为学测试：1）旷场测试，评估自发运动和探索行为；2）转棒测试，评估运动迟缓和平衡能力；3）足迹测试，分析步态和姿势。[2]
行为学测试后，对小鼠进行灌注，并收集脑组织。制备包含黑质和纹状体的脑组织切片，用于免疫组织化学分析。进行酪氨酸羟化酶（TH）染色以定量多巴胺能神经元和神经末梢。同时进行GFAP、IBA-1、4-HNE、Bcl-2和Bax的免疫组织化学染色。在光学显微镜下观察染色切片，并使用图像分析软件进行定量分析（细胞计数或光密度）。[2]
对于Western blot分析，将黑质组织在裂解缓冲液中匀浆。测定蛋白质浓度后，将样品进行SDS-PAGE电泳分离，转移至PVDF膜上，并用针对Bcl-2、Bax、Beclin1、Atg7、LC3、P62和β-肌动蛋白（内参）的一抗进行孵育。与HRP标记的二抗孵育后，采用增强化学发光法显色并定量分析蛋白条带。[2]

---

1. 动物模型：使用饮食诱导肥胖小鼠（DIO小鼠）或高脂饮食喂养的啮齿类动物模型，体重约30-40 g。2. 给药方案：semaglutide以皮下注射方式给药，剂量范围通常为3-100 nmol/kg，每周1-2次；对照组给予等体积溶媒（如PBS）。3. 体重与摄食量监测：每日或每周测量体重2-3次，记录每日摄食量和饮水量。4. 血糖测定：在给药后不同时间点（如0、2、4、8、12、24小时）通过尾尖采血测量血糖，或进行腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）评估葡萄糖调节能力。5. 代谢参数检测：使用代谢笼系统评估能量消耗、呼吸商等指标，采用核磁共振分析体成分（脂肪量/瘦体重）。6. 组织采集：实验终点处死动物，采集胰腺、下丘脑、肝脏等组织进行进一步分析。

吸收、分布和排泄
在一项临床试验中，司美格鲁肽的Cmax为10.9 nmol/L，AUC为3123.4 nmol·h/L，Tmax为56 h，在1-3天内达到。绝对生物利用度为89%。口服片剂的稳态浓度在4-5周内达到。司美格鲁肽的平均稳态浓度是指0.5mg至1mg剂量给药后的平均稳态浓度，范围为16 nmol/L至30 nmol/L。
该药物主要经肾脏清除，并可通过尿液和粪便排泄。主要清除途径是尿液，相当于摄入放射性标记剂量的53%，其次是粪便，约占18.6%。少量（3.2%）通过呼气排出。肝功能损害似乎不影响该药物的清除率，肝功能减退的患者无需调整剂量。
司美格鲁肽的分布容积为 8 升至 9.4 升。它能透过大鼠胎盘。
根据一项临床研究，司美格鲁肽的清除率为 0.039 升/小时。FDA 标签显示，2 型糖尿病患者的司美格鲁肽清除率约为 0.05 升/小时。

---

代谢/代谢物
司美格鲁肽在肽链骨架处被裂解，随后脂肪酸链发生 β-氧化。天然存在的 GLP-1 会被二肽基肽酶-4 (DPP-4) 和其他酶快速代谢，这些酶广泛存在于人体组织中。化学结构修饰使索玛鲁肽不易被胃肠道 DPP-4 酶降解。它代谢缓慢而广泛，约 83% 的给药剂量以原形药物的形式存在于血浆中。神经内肽酶 (NEP) 是另一种代谢该药物的酶。DPP-4 通过截断 N 端片段使索玛鲁肽失活，而 NEP 则水解肽键。已在人血浆中鉴定出六种不同的索玛鲁肽代谢物。主要代谢物 P3 约占摄入剂量的 7.7%。

---

生物半衰期
索玛鲁肽的主要特性之一是其长达 168 小时的半衰期。这种长半衰期归因于其与白蛋白的结合。这降低了肾清除率，并保护索玛鲁肽免受代谢分解。

---

索玛鲁肽是一种GLP-1类似物，半衰期约为1周，因此可以每周皮下注射一次。[1]

---

Semaglutide 是一种长效 GLP-1 类似物，半衰期约为 1 周，可实现每周一次给药。它是 liraglutide 的修饰物，通过在第 8 位氨基酸（替换为氨基异丁酸）的修饰而具有蛋白酶抗性。 [1, 2]
在 MPTP 小鼠研究中，semaglutide 以 25 nmol/kg 的剂量每日一次腹腔注射，连续 7 天。 [2]

---

Semaglutide具有优异的长效药代动力学特性。皮下给药后，其半衰期约为165小时（约1周），支持每周一次的给药方案。这种长半衰期得益于两个关键结构修饰：第8位氨基酸被2-氨基异丁酸取代以抵抗DPP-4降解，以及第26位赖氨酸通过连接子与C18脂肪酸链结合，增强白蛋白结合能力，减少肾脏清除。口服制剂（Rybelsus®）通过与吸收增强剂SNAC共配方实现胃部吸收，口服生物利用度约为1%。Semaglutide主要经肽键水解代谢，无特定细胞色素P450通路参与，代谢产物随尿液和粪便排出。

肝毒性
在大型临床试验中，与安慰剂或对照药物相比，索玛鲁肽治疗组的血清酶升高发生率并不更高，且未报告任何临床上明显的肝损伤病例。事实上，索玛鲁肽和其他GLP-1类似物治疗通常可改善血清转氨酶水平（以及肝脂肪变性），使其成为非酒精性脂肪肝的潜在治疗药物。自上市以来，尚未有关于索玛鲁肽引起肝毒性的病例报告发表，且产品说明书中也未将肝损伤列为不良事件。因此，由索玛鲁肽引起的肝损伤即使发生，也必然十分罕见。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于索玛鲁肽在哺乳期临床应用的信息。由于索玛鲁肽是一种分子量为 4113 Da 的肽类分子，且与蛋白质结合率超过 99%，因此其在乳汁中的含量可能非常低。此外，司美格鲁肽口服吸收率仅为0.4%至1%，因此不太可能对母乳喂养的婴儿产生不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是司美格鲁肽？
司美格鲁肽是一种用于改善2型糖尿病成人患者血糖控制的药物。它有注射剂（通过注射给药）和片剂（口服）两种剂型。注射剂的商品名为Ozempic®。片剂的商品名为Rybelsus®。司美格鲁肽也可作为注射剂用于治疗肥胖症。用于体重管理的司美格鲁肽的商品名为Wegovy®。不建议在怀孕期间进行减肥。请与您的医疗保健提供者讨论如何使用 Wegovy® 以及哪种治疗方案最适合您。在改变用药方式之前，务必与您的医疗保健提供者沟通。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的益处以及怀孕期间未治疗疾病的风险。肥胖和高血糖/血糖控制不佳会增加受孕难度，并增加流产、出生缺陷或其他妊娠并发症的风险。MotherToBaby 网站提供关于糖尿病（https://mothertobaby.org/fact-sheets/type-1-and-type-2-diabetes/）和肥胖症（https://mothertobaby.org/fact-sheets/obesity-pregnancy/）的情况说明书。
◈ 我正在服用司美格鲁肽，但我想在怀孕前停药。这种药物会在我体内停留多久？
每个人的药物代谢速度都不一样。在健康成年人中，平均需要长达 6 周的时间，大部分索玛鲁肽才能从体内清除。Ozempic®、Wegovy® 和 Rybelsus® 的产品说明书建议计划怀孕的女性在怀孕前 2 个月停止服用此药。
◈ 我正在服用索玛鲁肽。它会影响我怀孕吗？
目前尚不清楚索玛鲁肽是否会影响怀孕。
◈ 服用索玛鲁肽会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因多种多样。目前尚未进行人体研究来确定索玛鲁肽是否会增加流产的风险。动物研究报告称，服用索玛鲁肽会增加流产的风险。目前尚不清楚这一发现是由于药物本身还是由于体重减轻所致。由于流产的原因有很多，很难确定是药物、疾病还是其他因素导致了流产。
◈服用索玛鲁肽会增加胎儿畸形的风险吗？
每次怀孕都有3-5%的胎儿畸形风险，这被称为背景风险。目前尚无研究证实索玛鲁肽会增加人类胎儿畸形的风险。曾有一例服用索玛鲁肽期间怀孕的病例报告。该患者在怀孕的前3-4周继续服用索玛鲁肽，并顺利分娩，未报告任何畸形。在生产商进行的动物研究中，观察到某些畸形的风险有所增加。然而，这种情况仅在给予母体动物毒性剂量的索玛鲁肽时才会发生。此外，目前尚不清楚所报告的出生缺陷是由药物还是研究中的其他因素（例如体重减轻）引起的。由于高血糖/血糖控制不佳会增加出生缺陷和其他妊娠并发症的风险，因此权衡使用索玛鲁肽的益处与未治疗的风险至关重要。请咨询您的医疗保健提供者，了解妊娠期间治疗您病情的最佳方法。
◈ 妊娠期间服用索玛鲁肽会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
目前尚无人体研究来确定索玛鲁肽是否会增加妊娠相关问题（例如早产（妊娠37周前分娩）或低出生体重（出生时体重低于5磅8盎司[2500克]））的风险。动物研究报告称，当亲代动物暴露于高于人类用药剂量的剂量时，其后代体型小于正常水平。目前尚不清楚这是由于药物、体重减轻，还是因为研究动物本身健康，无需服用索玛鲁肽即可保持健康。
◈ 孕期服用索玛鲁肽是否会影响孩子未来的行为或学习能力？
目前尚无研究探讨索玛鲁肽是否会导致孩子出现行为或学习问题。
◈ 服用索玛鲁肽期间哺乳：
目前尚无关于索玛鲁肽与母乳之间关系的信息。根据一项动物研究，预计索玛鲁肽会少量进入母乳。您的医护人员可以与您讨论使用索玛鲁肽的相关事宜以及最适合您的治疗方案。请务必就所有哺乳相关问题咨询您的医护人员。Rybelsus® 的产品标签建议，正在哺乳的女性如果正在哺乳婴儿，请勿使用该药物的片剂形式。这是因为理论上存在这样的担忧：服用片剂形式的这种药物可能会导致哺乳婴儿体内药物浓度升高。然而，使用索玛鲁肽的益处可能大于潜在风险。您的医疗保健提供者可以与您讨论使用其他剂型（片剂或注射剂）的索玛鲁肽，以及哪种治疗方案最适合您。
◈ 如果男性服用索玛鲁肽，是否会影响生育能力或增加出生缺陷的风险？
目前尚未进行人体研究，以确定索玛鲁肽是否会影响男性生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险（高于背景风险）。一项动物研究使用与人类相同的索玛鲁肽剂量，结果显示未观察到男性生育能力的变化。一般来说，父亲或精子捐赠者接触索玛鲁肽不太可能增加妊娠风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 网站上的“父亲暴露”情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

---

蛋白质结合
司美格鲁肽与血浆白蛋白具有高亲和力结合，从而保证了药物的高稳定性。其与白蛋白的结合率超过 99%。

---

与安慰剂组相比，司美格鲁肽组的胃肠道疾病（恶心、呕吐、腹泻）发生率更高。大多数为轻度或中度，且发生在治疗的前 30 周。司美格鲁肽组因不良事件（主要为胃肠道不良事件）而停止治疗的情况更为常见。[1]
司美格鲁肽组的严重不良事件发生率较低。 [1] 索玛鲁肽组的糖尿病视网膜病变并发症发生率显著高于安慰剂组（风险比，1.76；95% CI，1.11 至 2.78；P=0.02）。[1] 索玛鲁肽组有 9 例患者发生急性胰腺炎，安慰剂组有 12 例；所有事件均为轻度。[1] 索玛鲁肽组和安慰剂组的严重或症状性低血糖事件发生率相似（两组均约为 22%）。[1] 索玛鲁肽组和安慰剂组的恶性肿瘤发生率相似。索玛鲁肽组（1.0 mg 剂量）有 1 例患者发生胰腺癌，安慰剂组有 4 例患者发生胰腺癌。未确诊甲状腺髓样癌。[1]

---

SUSTAIN-6 中的不良事件： Semaglutide 组胃肠道疾病发生率高于安慰剂组（50.7-52.3% vs. 35.2-35.7%），最常见的是恶心（17.3-21.9% vs. 7.5-8.1%）、呕吐（10.5-14.8% vs. 4.1-5.2%）和腹泻（17.9-18.4% vs. 10.5-11.9%）。因不良事件（主要是胃肠道）导致停药的发生率在 semaglutide 组更高（11.5-14.5% vs. 5.7-7.6%）。严重不良事件在 semaglutide 组较低（33.6-35.0% vs. 36.1-39.9%）。 [1]
糖尿病视网膜病变并发症： 与安慰剂相比，Semaglutide 与更高的视网膜病变并发症（玻璃体出血、失明或需要玻璃体内药物治疗或光凝治疗）风险相关（3.0% vs. 1.8%；风险比 1.76；95% CI, 1.11-2.78；P=0.02）。在 79 名出现视网膜病变并发症的患者中，66 名（83.5%）在基线时已存在视网膜病变。 [1]
胰腺炎和胰腺癌： Semaglutide 组有 9 名患者发生急性胰腺炎，安慰剂组有 12 名。1 名接受 semaglutide（1.0 mg）的患者发生胰腺癌，安慰剂组有 4 名。两组均未确认甲状腺髓样癌。 [1]
在 MPTP 小鼠模型中： Semaglutide 在测试剂量（25 nmol/kg/天，腹腔注射，连续 7 天）下耐受性良好，未报告对一般健康或行为的不良影响。 [2]

---

Semaglutide的毒理学特征已在临床前和临床研究中得到广泛评估。最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心（约44%）、呕吐（约25%）、腹泻和便秘，这些反应多为轻至中度，主要发生在治疗初期，约4.3%的患者因不能耐受而停药。甲状腺C细胞肿瘤风险是semaglutide的重要安全性关注点，动物实验中观察到甲状腺C细胞增生和髓样甲状腺癌，因此该药禁用于有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者。其他需要注意的不良事件包括急性胰腺炎、胆囊疾病、糖尿病视网膜病变加重以及心率加快。在非临床安全性评价中，semaglutide在最高192 mg/kg剂量下未观察到显著毒性体征，显示出良好的安全窗。该药禁用于妊娠期及备孕前2个月内，因可能对胎儿造成风险。

[1]. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

[2]. Neuroprotective effects of the novel GLP-1 long acting analogue semaglutide in the MPTP Parkinson's disease mouse model. Neuropeptides. 2018 Oct;71:70-80.

[3]. Semaglutide: First Global Approval. Drugs. 2018 Feb;78(2):275-284.

药效学
索玛鲁肽可降低糖化血红蛋白 (HbA1c)、收缩压和体重。治疗 12 周后，索玛鲁肽通过增加胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌（胰高血糖素通常与血糖升高相关）来降低空腹和餐后血糖。索玛鲁肽还可降低空腹甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C)，从而对心血管健康产生有益作用。研究表明，索玛鲁肽可诱发啮齿动物的甲状腺髓样癌。虽然其对人类的临床意义尚不明确，但美国食品药品监督管理局 (FDA) 建议，有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者不应使用此药。索玛鲁肽还存在胰腺炎和脱水的风险。患者在服用索玛鲁肽期间必须保持充足的水分，如果出现腹痛放射至背部的情况，建议立即就医。由于该药物会延缓胃排空，因此监测其他口服药物的疗效或不良反应至关重要。

---

索玛鲁肽 在本次试验进行时正处于针对 2 型糖尿病的研发阶段。SUSTAIN-6 试验是一项上市前心血管结局试验，旨在评估其与安慰剂相比的非劣效性。[1]
该试验表明，索玛鲁肽 显著降低了高心血管风险的 2 型糖尿病患者发生主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的风险，证实了其非劣效性并显示出优效性。[1]
这种有益的心血管效应可能与糖化血红蛋白、体重和收缩压的降低以及动脉粥样硬化进展的潜在改善有关。[1]
发现的一个重要的安全性问题是糖尿病视网膜病变并发症风险增加。 [1]

---

Semaglutide 是一种长效 GLP-1 类似物，已获批用于治疗 2 型糖尿病（商品名 Ozempic）。它是 liraglutide 的修饰物，在第 8 位氨基酸替换为氨基异丁酸，从而具有蛋白酶抗性，半衰期约为 1 周，可实现每周一次皮下给药。 [1, 2]
在 SUSTAIN-6 心血管结局试验中，semaglutide 达到了其主要非劣效性终点，并证明在高心血管风险的 2 型糖尿病患者中，在减少主要不良心血管事件方面优于安慰剂。24 个月内预防一次主要结局事件所需治疗的人数为 45 人。 [1]
在 MPTP 帕金森病小鼠模型中，semaglutide 显示出神经保护作用，改善了运动功能，保护了多巴胺能神经元，减少了炎症和氧化应激，抑制了细胞凋亡，并增强了自噬。在大多数参数中，相同剂量的 semaglutide 比 liraglutide 更有效，表明其具有治疗帕金森病的潜在用途。 [2]

C187H291N45O59

4113.5776

4111.12

C, 54.60; H, 7.13; N, 15.32; O, 22.95

910463-68-2

1997361-85-9 (Semaglutide acetate); 910463-68-2 (Semaglutide free base); 2924330-56-1 (sodium)

56843331

H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

HXEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVRGR G

White to off-white solid powder

-5.8

1650Ų

57

63

151

291

9590

30

CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@H](C(=O)O)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](CC6=CN=CN6)N

DLSWIYLPEUIQAV-CCUURXOWSA-N

InChI=1S/C187H291N45O59/c1-18-105(10)154(180(282)208-108(13)159(261)216-133(86-114-89-200-119-50-40-39-49-117(114)119)170(272)218-129(82-102(4)5)171(273)228-152(103(6)7)178(280)215-121(53-44-72-199-186(192)193)162(264)201-91-141(242)209-120(52-43-71-198-185(190)191)161(263)204-94-151(257)258)230-172(274)131(83-111-45-33-31-34-46-111)219-167(269)126(64-69-149(253)254)214-166(268)122(51-41-42-70-195-144(245)98-290-79-78-289-76-74-197-145(246)99-291-80-77-288-75-73-196-139(240)66-61-127(183(285)286)211-140(241)54-37-29-27-25-23-21-19-20-22-24-26-28-30-38-55-146(247)248)212-158(260)107(12)206-157(259)106(11)207-165(267)125(60-65-138(189)239)210-142(243)92-202-163(265)123(62-67-147(249)250)213-168(270)128(81-101(2)3)217-169(271)130(85-113-56-58-116(238)59-57-113)220-175(277)135(95-233)223-177(279)137(97-235)224-179(281)153(104(8)9)229-174(276)134(88-150(255)256)221-176(278)136(96-234)225-182(284)156(110(15)237)231-173(275)132(84-112-47-35-32-36-48-112)222-181(283)155(109(14)236)227-143(244)93-203-164(266)124(63-68-148(251)252)226-184(287)187(16,17)232-160(262)118(188)87-115-90-194-100-205-115/h31-36,39-40,45-50,56-59,89-90,100-110,118,120-137,152-156,200,233-238H,18-30,37-38,41-44,51-55,60-88,91-99,188H2,1-17H3,(H2,189,239)(H,194,205)(H,195,245)(H,196,240)(H,197,246)(H,201,264)(H,202,265)(H,203,266)(H,204,263)(H,206,259)(H,207,267)(H,208,282)(H,209,242)(H,210,243)(H,211,241)(H,212,260)(H,213,270)(H,214,268)(H,215,280)(H,216,261)(H,217,271)(H,218,272)(H,219,269)(H,220,277)(H,221,278)(H,222,283)(H,223,279)(H,224,281)(H,225,284)(H,226,287)(H,227,244)(H,228,273)(H,229,276)(H,230,274)(H,231,275)(H,232,262)(H,247,248)(H,249,250)(H,251,252)(H,253,254)(H,255,256)(H,257,258)(H,285,286)(H4,190,191,198)(H4,192,193,199)/t105-,106-,107-,108-,109+,110+,118-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,127+,128-,129-,130-,131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,152-,153-,154-,155-,156-/m0/s1

18-[[(1R)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[2-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-(carboxymethylamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxohexyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-1-carboxy-4-oxobutyl]amino]-18-oxooctadecanoic acid

NN 9535; NN9535; NN-9535; Ozempic; NNC 0113-0217; NNC-0113-0217; NNC0113-0217; Semaglutide; Ozempic; Rybelsus; NN9535; UNII-53AXN4NNHX; Wegovy; NN 9535;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O: ~50 mg/mL (~12.2 mM)
DMSO: ~5 mg/mL (~1.2 mM)

如何溶解多肽，详情请参考右上角《产品说明书》第3页：“多肽溶解指南”。

---

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。