| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- γ-Aminobutyric acid type A (GABAA) receptor (modulating steroid antagonist, specifically targeting the neurosteroid binding site on GABAA receptors); no IC₅₀, Ki, or EC₅₀ values specified [2]
Sepranolone targets the GABA-A receptor, the primary inhibitory neurotransmitter receptor in the central nervous system. It acts as an antagonist at the GABA-A receptor. Unlike allopregnanolone, which is a positive allosteric modulator of GABA-A receptors, sepranolone has opposing effects. By antagonizing GABA-A receptors, sepranolone modulates inhibitory neurotransmission. It is regulated as a Schedule IV compound in the United States. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
别孕烷醇酮（allo）是一种神经元活动的生理调节剂，可用于治疗多种神经系统疾病。allo 能高效穿过血脑屏障，这意味着它有可能治疗中枢神经系统相关疾病，包括胶质母细胞瘤（GBM）。GBM 在接受标准治疗后往往会复发。因此，本研究旨在探讨 allo 是否对 GBM 具有治疗作用。我们发现 allo 能增强替莫唑胺（TMZ）抑制的细胞存活和 TMZ 耐药细胞的增殖。尤其值得注意的是，allo 能增强 TMZ 抑制的细胞迁移和 TMZ 诱导的细胞凋亡。此外，allo 能显著诱导以 γH2Ax 为特征的 DNA 损伤。进一步的定量蛋白质组学分析（iTRAQ）显示，allo 显著降低了 DPYSL3、S100A11 和 S100A4 的表达水平，这与差异基因表达和生存分析所证实的 GBM 患者预后不良相符。此外，单细胞RNA测序显示，在恶性细胞、少突胶质细胞和巨噬细胞中表达的S100A11与免疫细胞浸润显著相关。此外，DPYSL3或S100A11的过表达可阻止异体诱导的细胞死亡。总之，异体通过降低DPYSL3/S100A11的表达并诱导DNA损伤来抑制胶质母细胞瘤（GBM）细胞的存活。[1] 体外电生理记录研究表明，塞普拉诺酮作为GABAA受体的沉默拮抗剂发挥作用。虽然3α-羟基差向异构体别孕烷醇酮是一种强效的正向调节剂，但塞普拉诺酮（3β-OH-5α-孕烷-20-酮）对氯离子电流没有直接的激动作用。相反，它竞争性地抑制别孕烷醇酮诱导的GABA反应增强作用。机制研究表明，塞普拉诺酮对大多数已研究的GABAA受体亚型均具有拮抗作用，能有效抵消由别孕烯醇酮水平升高引起的抑制性张力增强。
体外实验表明，塞普拉诺酮是一种GABAA受体拮抗剂。它能与GABAA受体结合，并抑制别孕烯醇酮等正向调节剂的作用。多种体外实验已证实其对GABAA受体的拮抗活性。然而，现有文献中并未详细描述其具体的IC50或Ki值。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，研究人员评估了塞普拉诺酮（UC1010）治疗经前焦虑症（PMDD）的疗效。该试验纳入了86名患有中重度PMDD的女性（18-45岁）。受试者被随机分配接受塞普拉诺酮（UC1010）（10 mg，肌注）或安慰剂，在黄体期（预期月经来潮前7-10天）每日一次给药，连续两个月经周期。主要疗效终点是每日问题严重程度记录（DRSP）总分从基线到治疗阶段的变化。与安慰剂相比，塞普拉诺酮（UC1010）显著降低了DRSP总分，平均降低了12.3分（安慰剂组为5.8分，p=0.02）。次要终点指标，包括DRSP情绪分量表评分（易怒、悲伤、焦虑）和功能障碍的降低，在塞普拉诺酮（UC1010）组中也较安慰剂组有显著改善。治疗效果在两个治疗周期中均保持一致[2]
。在动物模型中，塞普拉诺酮已被证明能有效阻断别孕烯醇酮的行为和生理效应。具体而言，它能抑制别孕烯醇酮在大鼠中引起的麻醉、镇静和记忆障碍。在人体试验中，塞普拉诺酮给药已被证明能抵消别孕烯醇酮引起的效应，例如降低扫视速度（GABAA受体敏感性的药效学标志物）。在经前焦虑症（PMDD）的临床试验中，黄体期每48小时皮下注射塞普拉诺酮（10 mg或16 mg）可显著减轻负面情绪症状。在一项 II 期研究中，与安慰剂组相比，塞普拉诺龙在单纯经前焦虑症 (PMDD) 亚组中使每日问题严重程度记录 (DRSP) 总分降低了 75%（安慰剂组降低了 47%，p=0.006）。对于图雷特综合征，一项 IIa 期试验报告称，与单独使用标准治疗相比，塞普拉诺龙使抽动严重程度（以耶鲁抽动症状严重程度评分 (YGTSS) 衡量）降低了 28%（p=0.051），并改善了生活质量，且安全性良好。 在体内，塞普拉诺龙正被研究用于治疗经前焦虑症 (PMDD) 和其他神经精神疾病。它是一种内源性神经甾体，可调节 GABA-A 受体功能。其体内作用与其对 GABA-A 受体的拮抗作用有关，这可以影响情绪、焦虑和其他神经精神功能。然而，现有文献中并未详细描述体内疗效研究的具体细节。 |
| 酶活实验 |
通常使用放射性配体结合试验和电生理技术对分离的受体进行表征，以研究塞普拉诺酮与GABAA受体的特异性结合和拮抗活性。在标准的放射性配体结合试验方案中，塞普拉诺酮与GABAA受体复合物的亲和力是通过其置换或抑制别孕烷醇酮结合的能力来间接评估的。然而，作为一种作用于不同于GABA和苯二氮卓类药物结合位点的特异性GAMA（γ-氨基丁酸拮抗剂），塞普拉诺酮通常不会单独置换[³H]氟硝西泮或[³H]蝇蕈醇等经典配体。相反，其结合是通过其对别孕烯醇酮介导的[³H]EBOB结合增强的功能性拮抗作用，或通过使用含重氮环的神经甾体探针进行光标记研究来证实的，这些探针可以绘制结合界面（例如，α1和β3亚基）。
塞普拉诺酮的体外受体结合试验通常包括使用表达GABA-A受体的细胞膜制备物进行放射性配体置换研究。通过测量化合物从受体上置换特定放射性标记配体的能力来确定其亲和力。其作为拮抗剂的功能活性则使用电生理或其他功能性检测方法进行评估。 |
| 细胞实验 |
塞普拉诺酮的功能性拮抗作用最精确的测量方法是使用全细胞膜片钳电生理技术，在表达GABAA受体的神经元或转染细胞（例如HEK293细胞或培养的海马神经元）上进行。在一个典型的实验中，细胞被电压钳制，并施加亚最大浓度的GABA以诱发基线氯离子电流（IGABA）。同时施加别孕烷醇酮可显著增强该电流。随后，测试添加塞普拉诺酮是否能够逆转这种增强作用。这些研究证实，塞普拉诺酮作为竞争性拮抗剂发挥作用，使别孕烷醇酮的浓度-反应曲线右移，而不影响单独使用GABA的反应。
体外细胞实验评估塞普拉诺酮对GABAA受体的功能性拮抗作用。将表达 GABA-A 受体的细胞用正向调节剂（例如别孕烯醇酮）处理，并检测该化合物抑制调节作用的能力。这些实验证明了该化合物在相关的细胞环境中对 GABA-A 受体具有功能性拮抗作用。 |
| 动物实验 |
研究设计和研究对象[3]
本研究采用平行双盲随机对照试验设计。主要目的是评估重复皮下注射塞普拉诺酮的疗效，次要目的是评估其安全性和耐受性。来自12家欧洲医疗中心的经DSM-5诊断为经前焦虑症（PMDD）的女性被招募参与一项随机双盲安慰剂对照研究，以检验两种剂量皮下注射塞普拉诺酮（10 mg/次或16 mg/次）治疗PMDD症状的有效性、安全性和耐受性。受试者在3个月经周期的黄体期，每隔一天在家自行注射研究药物，从预计下次月经来潮前14天开始，每个周期最多注射7次（图1）。该治疗方案旨在使异孕烯醇酮血浆浓度达到接受活性药物治疗者内源性黄体期异孕烯醇酮水平的2-3倍（Bixo等人，2017）。 试验产品、剂量和给药方式[3] 塞普拉诺酮（Asarina Pharma AB，批号：18900023）是一种皮下注射的试验性产品，以预填充（0.4 mL）的单次使用注射器形式提供，悬浮于油性载体中。在本研究中，受试者被随机分配接受塞普拉诺酮10 mg/剂、塞普拉诺酮16 mg/剂或安慰剂，每48小时给药一次，从预计下次月经来潮前14天开始，直至月经来潮时停止。药物以这种方式持续给药三个月经周期。每个周期最多给予受试者7剂。本研究药物采用皮下注射给药，以避免异别孕烷醇酮分子已知的广泛的首过肝脏代谢。本研究使用的安慰剂为稀释的Intralipid®，其外观与活性研究药物相似，并预先填充在与活性药物相同的装置中。受试者接受了自我给药的培训。 目前正在进行塞普拉诺酮的体内动物研究，以评估其对神经精神功能的影响。焦虑、抑郁和经前焦虑症的动物模型被用于评估该化合物的疗效。然而，现有文献中并未详细描述这些研究的具体细节。该化合物目前正在进行经前焦虑症的临床试验。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
附录（图 A4）显示了基线和治疗周期中同种异体和异孕烷醇酮的血浆浓度。在基线以及接受 10 mg 或 16 mg 塞普拉诺酮的各组中，同种异体塞普拉诺酮的浓度基本相同。尚未对异孕烷醇酮进行完整的药代动力学分析。16 mg 治疗组的异孕烷醇酮浓度略高于 10 mg 组，且其变异性大于低剂量组。这些结果与既往研究一致，并证实重复给药 10 mg 和 16 mg 可使异孕烷醇酮的平均血浆浓度在 2 至 10 nmol/L 之间。[3] Neuroendocrinology. Nov 2021:133:105426.
现有文献中对塞普拉诺酮的具体药代动力学数据描述不够详尽。作为一种内源性神经甾体，其药代动力学特性与其生物合成和代谢密切相关。它是孕酮的代谢产物。其药代动力学特征对于其作为治疗药物的开发至关重要，但目前尚无具体数据。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述 由于布里扎诺酮在母乳中的浓度较低，且口服生物利用度较低，预计布里扎诺酮不会对母乳喂养的婴儿产生任何不良影响。如果母亲需要使用布里扎诺酮，则无需停止母乳喂养。由于布里扎诺酮输注期间可能会出现过度镇静或突然意识丧失，建议患者为输注期间在场的儿童安排单独的照护人员。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 据生产商称，一项对12名接受60小时布里扎诺酮输注的健康女性进行的研究表明，未发现对乳汁分泌的影响。在一项针对经前焦虑症 (PMDD) 的临床试验中，头孢丙酮 (UC1010)（10 mg，肌注）耐受性良好。最常见的不良事件 (AE) 为轻度至中度注射部位反应（疼痛、发红、肿胀），在头孢丙酮 (UC1010) 组和安慰剂组中分别发生率为 18% 和 12%。未观察到严重不良事件、因不良事件导致的停药，或生命体征、实验室参数（肝肾功能、血液学）或心电图的临床显著变化。[2] 安全性结果，n = 202 [3] 治疗期间有 21 名女性撤回了知情同意，其中安慰剂组 9 人，16 mg 组 8 人，10 mg 组 4 人。共有14名受试者因治疗相关不良事件（TEAE）退出研究：安慰剂组3例（4.5%），双螺酮10 mg组5例（7.4%），双螺酮16 mg组6例（8.9%）。与安慰剂组相比，双螺酮组观察到更多给药部位相关的不良事件。最常见的不良事件是注射部位疼痛，在双螺酮16 mg组的68名受试者中有8例（11.8%）发生，共发生于59次注射（占所有注射的5.8%）。注射部位疼痛在10 mg组和安慰剂组的发生率分别为3%和4%。本研究中未观察到与生命体征、体格检查、心电图（QTc）或其他安全性观察相关的具有临床意义的异常。双螺酮治疗对月经周期长度、排卵频率或任何黄体期激素（孕酮、卵泡刺激素和黄体生成素，数据未显示）水平均无影响。研究期间无死亡病例。两名受试者出现严重不良事件，均与治疗无关：一名服用16 mg双螺酮的受试者被诊断出患有乳腺癌，另一名服用安慰剂的受试者被诊断出患有良性胃肠道间质瘤。 现有文献中关于塞普拉诺酮的具体毒性数据并不详尽。作为一种内源性化合物，它可能具有良好的安全性。然而，其对GABA-A受体功能的影响可能引起神经精神副作用。其安全性已在经前焦虑症（PMDD）的临床试验中得到评估。该化合物仅供研究使用。 |
| 参考文献 |
[1]. Allopregnanolone suppresses glioblastoma survival through decreasing DPYSL3 and S100A11 expression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2022 May;219:106067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35114375/
[2]. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with the GABAA receptor modulating steroid antagonist Sepranolone (UC1010)-A randomized controlled trial. Psychoneuroendocrinology. 2017 Jun;80:46-55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28319848/ [3]. A randomized, double-blind study on efficacy and safety of sepranolone in premenstrual dysphoric disorder. Psychoneuroendocrinology. 2021 Nov:133:105426.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34597899/ |
| 其他信息 |
塞普拉诺酮（UC1010）是一种GABAA受体调节类固醇拮抗剂，其作用机制是通过阻断神经甾体（例如别孕烷醇酮）与GABAA受体上的神经甾体结合位点的结合。据推测，这种机制可以使GABAA受体功能恢复正常，而经前焦虑症（PMDD）患者由于黄体期神经甾体水平升高，导致GABAA受体功能失调[2]。PMDD是一种情绪障碍，其特征是严重的情绪（易怒、抑郁、焦虑）和躯体症状，这些症状在月经周期的黄体期出现，并在月经来潮后缓解。塞普拉诺酮 (UC1010) 靶向神经甾体-GABAA 受体通路，这是与经前焦虑症 (PMDD) 病理生理学相关的关键生物学机制 [2] - 未提及与塞普拉诺酮 (UC1010) 相关的信息（主要关注同种异体酮通过降低 DPYSL3 和 S100A11 表达来抑制胶质母细胞瘤存活的作用）[1] 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮是一种 3-羟基-5α-孕烷-20-酮。塞普拉诺酮已被研究用于治疗经前焦虑症。它是一种孕烷，存在于孕妇和母猪的尿液中。它具有麻醉、催眠和镇静作用。药物适应症：治疗产后抑郁症
塞普拉诺酮（异孕烷醇酮）是一种内源性神经甾体，是别孕烷醇酮的天然3β-差向异构体。它是一种GABA-A受体拮抗剂，目前正在研究其治疗经前焦虑症（PMDD）的疗效。它是孕酮的代谢产物，在美国被列为IV类管制药物。它尚未获准用于临床，仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C21H34O2
|
|---|---|
| 分子量 |
318.49346
|
| 精确质量 |
318.256
|
| 元素分析 |
C, 79.19; H, 10.76; O, 10.05
|
| CAS号 |
516-55-2
|
| 相关CAS号 |
516-55-2;4406-35-3 (racemic mixture);
|
| PubChem CID |
92787
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.053g/cm3
|
| 沸点 |
431.2ºC at 760mmHg
|
| 熔点 |
200℃
|
| 闪点 |
183.9ºC
|
| 折射率 |
1.524
|
| LogP |
4.595
|
| tPSA |
37.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
23
|
| 分子复杂度/Complexity |
500
|
| 定义原子立体中心数目 |
8
|
| SMILES |
CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC[C@@H]4[C@@]3(CC[C@@H](C4)O)C)C
|
| InChi Key |
AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H34O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9-11-21(17,18)3/h14-19,23H,4-12H2,1-3H3/t14-,15-,16-,17+,18-,19-,20-,21+/m0/s1
|
| 化学名 |
1-[(3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone
|
| 别名 |
UC-1010; U0949; NSC97078; UC 1010; U 0949; NSC97078; UC1010; U-0949; NSC 97078; Allopregnanolone; NSC-97078; Isopregnanolone; Sepranolone;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: >10 mM
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1398 mL | 15.6991 mL | 31.3982 mL | |
| 5 mM | 0.6280 mL | 3.1398 mL | 6.2796 mL | |
| 10 mM | 0.3140 mL | 1.5699 mL | 3.1398 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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