| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ETB/endothelin receptor type B (Ki = 16 pM)
ETB receptor (Ki = 16 pM). ETA receptor (Ki = 1.9 μM). The selectivity ratio (Ki ETA / Ki ETB) is approximately 120,000, making it highly specific for the ETB receptor. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
基于ETA (19 μM) 和ETB (16 μM) 受体的Ki值，可以得出结论：IRL-1620是ETB受体选择性最高、效力最强的配体 (KiETA/KiETB=120,000) [1]。与ET-3 (KiETA/KiETB=1,900) 相比，IRL-1620对ETB受体的选择性高60倍[1]。在离体豚鼠气管（去除上皮）收缩实验中，IRL-1620在10⁻⁹至10⁻⁷ M的浓度范围内以浓度依赖的方式诱导气管收缩。IRL-1620的浓度-反应曲线与ET-1和ET-3的曲线几乎平行。产生 60 mM KCl 诱导收缩 30% 的有效浓度 (EC30) 估计为 IRL 1620 的 28 nM，而 ET-1 和 ET-3 的 EC30 分别为 3.1 nM 和 13 nM。这表明 IRL 1620 是一种特异性的 ETB 受体激动剂。[1] 在内皮完整的鼠主动脉中，IRL 1620 (10⁻⁹ - 10⁻⁷ M) 可增加血管内皮细胞胞质 Ca²⁺ 浓度 ([Ca]E)，而对静息肌肉张力几乎没有影响。它还能松弛去甲肾上腺素刺激引起的张力，同时增加 [Ca]E。去除血管内皮后，这些作用消失。 NO合成抑制剂L-Arg(Me)抑制了舒张作用，但并未阻止[Ca]E的升高。这表明IRL 1620是血管内皮细胞上ETB受体的选择性激活剂，它能升高[Ca]E，激活NO合酶，并释放NO以舒张血管平滑肌。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
在豚鼠中，IRL-1620（1-100 nM）可引起气管收缩。IRL-1620的有效浓度经计算为28 nM，可引起相当于60 mM KCl诱导收缩30%的收缩[1]。随着大鼠主动脉内膜钙离子浓度([Ca]E)的升高，IRL-1620（1-100 nM）可松弛去甲肾上腺素刺激的肌肉张力，并提高血管内皮细胞的胞质钙离子浓度([Ca]E)，但对静息肌肉张力无影响[1]。IRL-1620可促进血管生成和神经元重塑，同时还能改善水迷宫任务中的学习和记忆保持能力。在用IRL-1620治疗的大鼠中，Aβ诱导的认知障碍显著减轻。与载体对照组相比，IRL-1620 治疗组的 VEGF 阳性血管数量增加 [2]。在脑室内注射淀粉样蛋白β (Aβ₁₋₄₀) 诱导的阿尔茨海默病 (AD) 大鼠模型中，静脉注射 IRL-1620（5 μg/kg，第 8 天每隔 2 小时注射一次，共 3 次）显著改善了认知障碍。在 Morris 水迷宫实验中，接受 IRL-1620 治疗的 Aβ 处理组大鼠在训练第 3 天和第 4 天的逃避潜伏期显著缩短 (p < 0.0001)，且游泳路径长度显著缩短 (p < 0.001)，而载体对照组 Aβ 处理组大鼠则无此现象。在探究性试验中，IRL-1620 治疗显著增加了目标象限的停留时间（p < 0.001），表明记忆保持能力得到改善。预先使用 ETB 受体拮抗剂 BQ788（1 mg/kg，静脉注射）可完全阻断这些认知改善，证实该效应是由 ETB 受体刺激介导的。[2] 在第 8 天注射 Aβ₁₋₄₀ 后，使用 IRL-1620（5 μg/kg，静脉注射，每隔 2 小时注射一次，共三次）治疗可显著增加脑内血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。免疫荧光分析显示，与载体对照组相比，VEGF 阳性血管的强度显著增加（p < 0.05）。 Western blot分析证实，与假手术组和载体对照组相比，IRL-1620处理组大鼠脑组织中VEGF蛋白表达显著升高（p < 0.01）。BQ788预处理可阻断这种促血管生成作用。[2] 在第8天注射Aβ₁₋₄₀后，给予IRL-1620（5 μg/kg，静脉注射，每隔2小时一次，共三次）治疗，可显著增加神经生长因子（NGF）的表达。免疫荧光分析显示，与载体对照组相比，IRL-1620处理组大鼠脑组织中NGF阳性细胞数量显著增多（p < 0.0001）。 Western blot分析证实，与载体对照组相比，IRL-1620处理组大鼠脑内NGF蛋白表达显著增加（p < 0.001）。BQ788预处理可阻断这些神经发生效应。[2]
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| 酶活实验 |
合成了一系列内皮素 (ET)-1 的 C 端线性肽及其 Nα-琥珀酰 (Suc) 类似物，并检测了它们与猪肺膜上两种 ET 受体亚型 ETA 和 ETB 的结合亲和力。在合成的类似物中，Suc-[Glu9, Ala11,15]-ET-1(8-21)，即 IRL 1620，是 ETB 受体最有效且特异性最高的配体，其 ETA 受体的 Ki 值为 1.9 μM，ETB 受体的 Ki 值为 16 pM。IRL 1620 对 ETB 受体的选择性比 ET-3 高 60 倍。 IRL 1620 (10−9–10−7 M) 诱导豚鼠气管收缩的效力与 ET-1 或 ET-3 相当，表明 IRL 1620 是一种有效的 ETB 受体激动剂。[1]
使用从猪肺分离的质膜进行放射性配体结合试验，测定了 IRL 1620 与 ETA 和 ETB 受体的结合亲和力。将膜（2 μg 蛋白）在 37°C 下与 30 pM [¹²⁵I]ET-1 或 10 pM [¹²⁵I]ET-3 在有或无不同浓度的非标记配体（包括 IRL 1620）存在的情况下孵育 1 小时。孵育在含有 20 mM HEPES（pH 7.4）、145 mM NaCl、5 mM KCl、3 mM MgCl₂、1 mM EGTA、1 mg/ml 牛血清白蛋白和 0.2 mg/ml 杆菌肽的缓冲液中进行。孵育后，通过在 4°C 下以 20,000 xg 离心 20 分钟分离未结合的放射性配体。测量膜沉淀中的放射性。在1 nM非标记ET-3存在下，使用[¹²⁵I]ET-1测定了其与ETA受体的特异性结合；而单独使用[¹²⁵I]ET-3则测定了其与ETB受体的结合。根据抑制曲线，计算了表观结合亲和力常数（Ki）。在这些条件下，IRL 1620对ETB受体的Ki值为16 pM，对ETA受体的Ki值为1.9 μM。[1] |
| 细胞实验 |
采用蛋白质印迹法测定ETB、VEGF和NGF的含量[2]
采用蛋白质印迹法测定脑组织中ETB、血管内皮生长因子和神经生长因子的水平。将动物断头处死，取出脑组织，速冻后保存于−80 °C。将脑组织在RIPA缓冲液（20 mM Tris-HCl pH 7.5、120 mM NaCl、1.0% Triton X-100、0.1% SDS、1%脱氧胆酸钠、10%甘油、1 mM EDTA和1×蛋白酶抑制剂）中匀浆。分离可溶性蛋白，并使用Folin-Ciocalteu试剂（Lowry等，1951）测定其浓度。将60 μg蛋白质在Laemmli样品缓冲液中变性，经10% SDS-PAGE电泳分离后转移至硝酸纤维素膜上。室温下，用5% BSA (w/v) 的TBST缓冲液（10 mM Tris，150 mM NaCl，0.1% Tween 20）封闭膜30分钟。随后，将膜与兔抗ETB多克隆抗体（1:1000；Abcam，美国马萨诸塞州剑桥市）、抗VEGF抗体（1:1000）和抗NGF抗体（1:500）于4℃孵育过夜，再与辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔IgG二抗（1:2000）于室温孵育1.5小时。 β-肌动蛋白（1:10,000）和β-微管蛋白（1:2000）用作上样对照。 使用离体豚鼠气管评估了对IRL 1620的收缩反应。从雄性哈特利豚鼠中取出气管，置于充氧的克氏-亨氏溶液中。机械去除上皮后，将气管切成环状。将两个环绑在一起，并安装在盛有37°C克氏-亨氏溶液的器官浴槽中，浴槽中通入95% O₂和5% CO₂的混合气体。在1 g的初始张力下，组织平衡至少60分钟。通过向浴槽中累积添加IRL 1620，获得浓度-反应曲线。张力采用等长收缩法测量。以 60 mM KCl 引起的收缩作为参考标准。IRL 1620 在 10⁻⁹ 至 10⁻⁷ M 的浓度下可诱导收缩。[1] 使用大鼠主动脉研究了 IRL 1620 对血管内皮的影响。测量了内皮细胞胞质 Ca²⁺ 的变化和肌肉张力。IRL 1620 (10⁻⁹ - 10⁻⁷ M) 以内皮依赖的方式增加内皮细胞 Ca²⁺ 并松弛去甲肾上腺素刺激的张力。NO 合酶抑制剂可抑制这种松弛作用，但不能抑制 Ca²⁺ 的增加。[1] |
| 动物实验 |
将动物随机分为五组（每组六只大鼠）：（i）假手术组，（ii）Aβ + 载体组，（iii）Aβ + IRL 1620 组，（iv）Aβ + BQ788 组，（v）Aβ + BQ788 + IRL 1620 组。在第 1、7 和 14 天，通过脑室内（icv）注射 Aβ1-40（20 μg，分三次等量注射，即每次注射 6.67 μg，总剂量为 20 μg）。我们使用 Aβ (1-40) 是因为与 Aβ (1-42) 相比，它的溶解度很高，并且除了导致记忆缺陷外，还能诱导脑血管和全身血管的内皮功能障碍（Weller 等，1998；Niwa 等，2000；Smith 等，2004）。在第 8 天，分别静脉注射特异性 ETB 受体激动剂 IRL 1620 (5 μg/kg) 和特异性 ETB 受体拮抗剂 BQ788 (1 mg/kg)。IRL 1620 在第 8 天以 5 μg/kg 的剂量静脉注射三次，每次间隔 2 小时。BQ788 以 1 mg/kg 的剂量静脉注射，在注射赋形剂或 IRL 1620 前 15 分钟给药。IRL 1620 和 BQ788 的剂量参考了我们实验室之前的初步研究和工作（Leonard 等，2011；Leonard 等，2012）。 [2]
IRL 1620[N-琥珀酰-[Glu9, Ala11,15]内皮素 1] 和 BQ788 溶解于无菌生理盐水中，所有溶液均在注射前新鲜配制。 在阿尔茨海默病 (AD) 大鼠模型中评估了 IRL-1620 的体内疗效。使用雄性 Sprague-Dawley 大鼠（4-5 月龄）。通过预先植入的导管，在第 1、7 和 14 天分三次等量（每次 6.67 μg）脑室内 (icv) 注射淀粉样蛋白 β (Aβ₁₋₄₀，总剂量 20 μg)，诱导阿尔茨海默病样状态。在第 8 天，以 5 μg/kg 的剂量静脉注射 (iv) IRL-1620，共三次，每次注射间隔 2 小时。对于接受 ETB 拮抗剂的组，在首次注射 IRL-1620 或载体前 15 分钟静脉注射 BQ788（1 mg/kg）。所有药物均溶于无菌生理盐水，并在注射前新鲜配制。从第 15 天到第 19 天，使用 Morris 水迷宫进行行为学测试。对于生化和免疫荧光分析，动物在第 15 天处死，未进行行为学测试。[2] 在 AD 大鼠模型中评估了 IRL-1620 的体内疗效。使用 4-5 月龄的雄性 Sprague-Dawley 大鼠。通过预先植入的导管，于第1、7和14天分三次等量注射脑室内（icv）淀粉样β蛋白（Aβ₁₋₄₀，总剂量20 μg，每次6.67 μg），诱导阿尔茨海默病样状态。第8天，静脉注射IRL-1620，剂量为5 μg/kg，共三次，每次间隔2小时。对于接受ETB拮抗剂的组，在首次注射IRL-1620或载体前15分钟静脉注射BQ788（1 mg/kg）。所有药物均溶于无菌生理盐水，并在注射前新鲜配制。从第15天到第19天，使用莫里斯水迷宫进行行为学测试。对于生化和免疫荧光分析，动物在第15天被实施安乐死，未进行行为学测试。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是严重的认知障碍，最终导致死亡。内皮素（ET）及其受体被认为是AD的治疗靶点。我们实验室最近的研究表明，刺激ETB受体在Aβ1-40给药后具有显著的神经保护作用。IRL-1620可能通过促进血管生成发挥其神经保护作用。然而，IRL-1620对Aβ1-40给药后神经血管重塑的影响尚不清楚。本研究旨在探讨IRL-1620刺激ETB受体对Aβ1-40给药后血管生成和神经元生长因子的影响。在第1、7和14天，通过立体定位套管将Aβ1-40注射到大鼠侧脑室；在第8天，每隔2小时静脉注射IRL-1620（一种ETB激动剂）和/或BQ788（一种ETB拮抗剂），共注射3次；实验于第15天进行。处死大鼠，并通过免疫荧光和Western blot检测脑组织中ETB受体、血管内皮生长因子（VEGF）和神经生长因子（NGF）的表达。在Morris游泳任务中，Aβ处理的大鼠表现出显著的空间记忆障碍（p<0.0001）。IRL-1620治疗显著减轻了Aβ诱导的认知障碍（p<0.001）。BQ788治疗完全阻断了IRL-1620对认知障碍的改善作用。与载体对照组相比，IRL-1620治疗组中VEGF标记的血管数量显著增加。此外，IRL-1620治疗组动物细胞中NGF阳性染色显著增强（p<0.001）。与载体对照组相比，IRL-1620治疗组大鼠脑组织中ETB、VEGF和NGF蛋白的表达显著升高（p<0.001）。BQ788预处理阻断了IRL-1620的作用，从而证实了ETB受体在IRL-1620神经血管重塑中的作用。本研究结果表明，IRL-1620可以改善水迷宫任务中的学习和记忆能力，并促进血管生成和神经源性重塑。这些发现提示ETB受体可能是阿尔茨海默病（AD）和其他神经血管退行性疾病的新型治疗靶点。[2]内皮素（ET）-1是一种由21个氨基酸组成的肽，是一种强效血管收缩剂。已鉴定出两种受体亚型，即ETA和ETB。ETB受体在大脑和内皮细胞中含量丰富，被认为参与多种病理生理过程。IRL 1620 (Suc-[Glu⁹, Ala¹¹,¹⁵]-ET-1(8-21)) 是一种合成的ET-1 C端线性肽类似物。其设计和合成旨在使其成为一种强效且特异性的ETB受体激动剂。其结构包含一个Nα-琥珀酰基和氨基酸取代（Glu⁹、Ala¹¹、Ala¹⁵）。对ETB受体的高选择性归因于带电残基簇（Asp⁸-Glu⁹-Glu¹⁰）和Nα-琥珀酰化，它们增加了该区域的净负电荷，从而增强了与ETB受体的结合，同时降低了与ETA受体的结合。作者认为，IRL 1620 与 ETB 受体拮抗剂 IRL 1038 一起，将是研究 ETB 受体介导的生物反应不可或缺的药理学工具。[1]
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| 分子式 |
C86H117N17O27
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|---|---|
| 分子量 |
1820.97
|
| 精确质量 |
1819.83
|
| 元素分析 |
C, 56.72; H, 6.48; N, 13.08; O, 23.72
|
| CAS号 |
142569-99-1
|
| 相关CAS号 |
IRL-1620 TFA
|
| PubChem CID |
16130933
|
| 序列 |
{Suc}-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
|
| 短序列 |
{Suc}-DEEAVYFAHLDIIW
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
2096.6±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
1221.8±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.593
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| LogP |
4.15
|
| tPSA |
695.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
23
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
28
|
| 可旋转键数目(RBC) |
56
|
| 重原子数目 |
130
|
| 分子复杂度/Complexity |
3920
|
| 定义原子立体中心数目 |
16
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| SMILES |
[Suc-DEEAVYFAHLDIIW]
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| InChi Key |
DXPHNGAMYPPTBJ-TZMIJSMNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C86H117N17O27/c1-11-44(7)71(84(127)100-63(86(129)130)35-50-39-88-54-21-17-16-20-53(50)54)103-85(128)72(45(8)12-2)102-82(125)62(38-69(114)115)98-78(121)57(32-42(3)4)96-80(123)60(36-51-40-87-41-89-51)95-73(116)46(9)91-77(120)58(33-48-18-14-13-15-19-48)97-79(122)59(34-49-22-24-52(104)25-23-49)99-83(126)70(43(5)6)101-74(117)47(10)90-75(118)55(26-29-65(106)107)93-76(119)56(27-30-66(108)109)94-81(124)61(37-68(112)113)92-64(105)28-31-67(110)111/h13-25,39-47,55-63,70-72,88,104H,11-12,26-38H2,1-10H3,(H,87,89)(H,90,118)(H,91,120)(H,92,105)(H,93,119)(H,94,124)(H,95,116)(H,96,123)(H,97,122)(H,98,121)(H,99,126)(H,100,127)(H,101,117)(H,102,125)(H,103,128)(H,106,107)(H,108,109)(H,110,111)(H,112,113)(H,114,115)(H,129,130)/t44-,45-,46-,47-,55-,56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,70-,71-,72-/m0/s1
|
| 化学名 |
(2S,5S,8S,11S,14S,17S,20S,23S,26S,29S,32S,35S,38S,41S)-17-((1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-((1H-indol-3-yl)methyl)-23-benzyl-5,8-di((S)-sec-butyl)-35,38-bis(2-carboxyethyl)-11,41-bis(carboxymethyl)-26-(4-hydroxybenzyl)-14-isobutyl-29-isopropyl-20,32-dimethyl-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43-tetradecaoxo-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42-tetradecaazahexatetracontanedioic acid
|
| 别名 |
IRL-1620; IRL-1620; sovateltidum sovateltide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.5492 mL | 2.7458 mL | 5.4916 mL | |
| 5 mM | 0.1098 mL | 0.5492 mL | 1.0983 mL | |
| 10 mM | 0.0549 mL | 0.2746 mL | 0.5492 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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