| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR-2; c-Kit; FLT3; RET (IC50 = 170 nM)
FLT3 (including FLT3ITD mutants, FLT3D835Y mutant, and wild-type FLT3) – IC50 for growth inhibition in FLT3ITD-NPOS-transformed Ba/F3 cells: 175 nM; IC50 for growth inhibition in FLT3D835Y-transformed Ba/F3 cells: 250 nM; IC50 for growth inhibition in MV4-11 cells (FLT3ITD): 150 nM (MTT assay); IC50 for growth inhibition in MM6 cells: 450 nM; IC50 for growth inhibition in MM1 cells: 600 nM; IC50 for dephosphorylation of FLT3 in MM6 cells: 150 nM; IC50 for apoptosis induction in MM6 cells: 650 nM [1] KIT – IC50 = 200 nM (biological assay in Kasumi-1 cells); IC50 = 30 nM (kinase assay) [1] VEGFR-2 – IC50 = 70 nM (biological assay); IC50 = 460 nM (kinase assay) [1] PDGFRβ – IC50 = 500 nM (biological assay); IC50 = 360 nM (kinase assay) [1] FMS – IC50 = 13 μM (kinase assay) [1] EGFR, FGFR-1 – IC50 > 100 μM (kinase and biological assays) [1] TEL-ABL, BCR-ABL, TEL-JAK2 – IC50 > 10 μM (biological assays) [1] (Z)-SU5614 targets FLT3, VEGFR-2, c-Kit, and RET. It inhibits FLT3 (including FLT3ITD mutants, FLT3D835Y mutant, and wild-type FLT3) with IC₅₀ values ranging from 150-600 nM in cell-based assays. It inhibits VEGFR-2 with an IC₅₀ of 70 nM in biological assays and 460 nM in kinase assays. It inhibits c-Kit with an IC₅₀ of 200 nM in biological assays and 30 nM in kinase assays. It also inhibits PDGFRβ with IC₅₀ values of 500 nM (biological) and 360 nM (kinase). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验：SU5614 (1 μM) 可抑制 FLT3ITD-NPOS、FLT3ITD-W51 和 FLT3D835Y 突变体转化的 Ba/F3 细胞的生长，但对 TEL-ABL 转化的细胞无此作用。当细胞在 IL-3 存在下培养时，这种生长抑制活性完全消失。[1] SU5614 可诱导 FLT3ITD 和 FLT3D835Y 突变体转化的 Ba/F3 细胞生长停滞，孵育 72 小时后，其 IC50 值分别为 175 nM 和 250 nM。[1] SU5614 可诱导 FLT3ITD 转化的 Ba/F3 细胞快速凋亡，这可通过 Annexin V/7-AAD 染色和 DNA 片段化（DNA 梯状条带）检测证实。添加IL-3可挽救FLT3转化细胞免于凋亡诱导，浓度最高可达10 μM。[1] SU5614在无IL-3的情况下，可剂量依赖性地诱导FLT3ITD转化的Ba/F3细胞发生细胞周期阻滞，使G₀/G₁期细胞比例从65.4% ± 0.8% (0 μM) 增加至79.9% ± 3.3% (2.5 μM)，同时S期和G₂/M期细胞比例相应降低。[1] SU5614 (0.1-5 μM) 剂量依赖性地抑制FLT3ITD受体和FLT3D835Y受体的过度磷酸化，并以时间和剂量依赖的方式下调Ba/F3细胞中STAT5和MAPK的活性。 [1] SU5614 选择性抑制表达组成型激活 FLT3 的 AML 细胞系（MM1、MM6、MV4-11）的生长，IC50 值为 300-600 nM，而表达非激活 FLT3 的细胞系（THP-1、OCI-AML5）或不表达 FLT3 的细胞系（NB4、U937、K562、HL60、PLB985）则完全耐药（IC50 > 10 μM）。[1] 通过 Annexin V/7-AAD 染色检测，SU5614（5 μM，48 小时）可诱导 90-98% 的 MM1、MM6 和 MV4-11 细胞凋亡。 [1] SU5614 (0.1-5 μM) 呈剂量依赖性地抑制 MM6 细胞中 FLT3 的磷酸化、STAT3、STAT5 和 MAPK 的活性，并下调 FLT3ITD 转化的 Ba/F3 细胞中 STAT5 靶基因 BCL-XL 和 p21 的表达。[1] SU5614 (1-5 μM) 完全抑制血清饥饿的 OCI-AML5 细胞中 FL (100 ng/mL) 的抗凋亡和促增殖活性，并抑制 FL 诱导的 FLT3 酪氨酸磷酸化。[1] 浓度高达 10 μM 时，SU5614 不抑制 TEL-ABL、BCR-ABL 或 TEL-JAK2 转化的 Ba/F3 细胞的生长。 [1]
体外实验表明，(Z)-SU5614 (1 μM) 可抑制 FLT3ITD-NPOS、FLT3ITD-W51 和 FLT3D835Y 突变体转化的 Ba/F3 细胞的生长，但对 TEL-ABL 转化的细胞无此作用。当细胞在 IL-3 存在下培养时，这种生长抑制活性完全消失。(Z)-SU5614 可诱导 FLT3ITD 和 FLT3D835Y 突变体转化的 Ba/F3 细胞生长停滞，72 小时后的 IC₅₀ 值分别为 175 nM 和 250 nM。在 FL 依赖性细胞中，5-氯-SU5614 可逆转 FLT3 配体 (FL) 的抗凋亡和促增殖作用。除了下游靶点外，过度磷酸化的 FLT3 受体 5-氯-SU5614 还会下调丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、信号转导和转录激活因子 (STAT) 3、STAT5 以及 STAT5 靶基因 BCL-X(L) 和 p21 的活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
骨髓血管生成增加和血管内皮生长因子 (VEGF) 水平升高是急性髓系白血病 (AML) 或骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的不良预后因素。VEGF 是一种可溶性循环血管生成分子，可通过受体酪氨酸激酶 (RTK)（包括 VEGF 受体 2 (VEGFR-2)）刺激信号传导。AML 原始细胞可能表达 VEGFR-2、c-kit 和 FLT3。SU5416 是一种小分子 RTK 抑制剂 (RTKI)，可抑制 VEGFR-2、c-kit 以及野生型和突变型 FLT3。一项针对难治性 AML 或 MDS 患者的 SU5416 多中心 II 期临床研究已开展。中位治疗时间为9周（范围1-55周），55例患者（33例急性髓系白血病：10例[30%]原发难治性，23例[70%]复发；22例骨髓增生异常综合征：15例[68%]复发）接受了SU5416 145 mg/m²，每周两次静脉输注。3级或4级药物相关毒性包括头痛（14%）、输注相关反应（11%）、呼吸困难（14%）、疲乏（7%）、血栓事件（7%）、骨痛（5%）和胃肠道不适（4%）。11例患者（20%）未完成4周治疗（10例疾病进展，1例不良事件）；3例患者（5%）达到部分缓解；1例患者（2%）血液学指标改善。单药SU5416在难治性AML/MDS中显示出一定的生物学活性和临床疗效。AML患者的中位总生存期为12周（范围4-41周），MDS患者尚未达到中位生存期。观察到的大多数毒性反应归因于药物制剂（聚氧乙烯蓖麻油35或SU5416制剂的高渗性）。在AML/MDS患者中，可能需要开展其他RTKI和/或其他抗血管生成疗法的研究，并进行相关研究以检验其生物学效应。[1]
体内研究已使用(Z)-SU5614来研究FLT3信号通路在急性髓系白血病(AML)和其他癌症中的作用。通过抑制FLT3，(Z)-SU5614可以诱导FLT3依赖性癌细胞的生长停滞、凋亡和细胞周期阻滞。然而，(Z)-SU5614 的详细体内药代动力学和疗效数据并未在公共领域广泛发表。 |
| 酶活实验 |
酶活性测定：按照先前描述的方法（参考文献见论文）进行各种蛋白酪氨酸激酶（KIT、VEGFR-2、PDGFR、FMS、EGFR、FGFR）的激酶活性测定。测定IC50值。[1]
对于FLT3去磷酸化测定，将MM6细胞与指定浓度的SU5614孵育3小时。用FLT3抗体对蛋白裂解物进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸抗体进行Western blot分析沉淀物。通过密度扫描法计算去磷酸化的IC50值。[1] 甲状腺肿瘤通常与转染重排（RET）原癌基因突变相关，这些突变会导致RET激酶活性过度激活。选择性抑制RET介导的信号传导有望成为一种有效的治疗方法。 SU5416 是一种强效的血管内皮细胞生长因子受体、c-Kit 和 FLT-3 受体酪氨酸激酶抑制剂，目前已用于临床试验。我们发现，SU5416 在无细胞实验和细胞实验中均能以相似的效力抑制 RET，从而导致致癌 RET 转染细胞和表达 RET/PTC1 癌基因的乳头状甲状腺癌 (PTC) 细胞增殖停滞，但在 RET 阴性对照细胞中未观察到此现象。SU5416 通过抑制细胞外信号调节激酶 (ERK) 和 JNK 通路来抑制 RET 介导的信号传导。此外，我们发现 MEN2 基因 804 位密码子上的天然突变赋予了其对 SU5416 的耐药性，但对相关化合物 SU4984 则无耐药性。我们利用分子对接对这些结果提供了一种可能的解释。最后，SU5416 还针对 52 种酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶进行了评估。[2] (Z)-SU5614 的体外酶/受体结合试验通常包括使用放射性或荧光激酶活性测定法评估其对纯化的 FLT3、VEGFR-2 或 c-Kit 激酶的抑制活性。将化合物与激酶、ATP 和底物肽孵育，并测量底物的磷酸化水平。IC₅₀ 值通过绘制抑制百分比与化合物浓度对数的关系图来确定。 |
| 细胞实验 |
细胞实验：Ba/F3细胞增殖实验：将细胞以4 × 10⁴个/mL的密度接种于含10% FBS的RPMI 1640培养基中，并根据需要添加或不添加IL-3（10 ng/mL）和SU5614。用台盼蓝染色后，在Neubauer计数板上计数活细胞，持续3天。[1]
AML细胞系增殖实验：用PBS洗涤细胞，并在含10% FBS（MV4-11细胞系为20% FBS）的1 mL RPMI 1640培养基中培养。将细胞以1 × 10⁵个/mL的密度接种于24孔板中，并根据需要添加或不添加PTK抑制剂，培养72小时。用台盼蓝染色排除法计数活细胞。MTT实验在96孔板中进行，每个样品重复三次。将细胞以 2 × 10⁵ 个细胞/mL 的密度接种于含 10% FBS 的 RPMI 1640 培养基中，并加入不同浓度的 SU5614。84 小时后，测定 570 nm 处的吸光度（参考波长为 690 nm）。[1] 细胞凋亡检测：用 Annexin V-PE 和 7-AAD 对细胞进行染色，并通过流式细胞术进行分析。通过 2% 琼脂糖凝胶电泳检测 DNA 片段化情况。用 PI 对细胞核进行染色后，通过流式细胞术分析低二倍体 DNA 含量。[1] 细胞周期分析：用 PI 对细胞进行染色，并通过流式细胞术分析细胞核。 [1] OCI-AML5 血清饥饿实验：将 OCI-AML5 细胞在含 0.25% FBS 的 RPMI 1640 培养基中饥饿 16 小时，洗涤后以 2 × 10⁵ 个细胞/mL 的密度接种于不含 FBS 的 RPMI 培养基中。根据需要添加 FL (100 ng/mL) 和 SU5614 (5 μM)。连续 4 天计数活细胞。[1] 免疫沉淀和蛋白质印迹：用 FLT3 抗体对蛋白裂解液进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸抗体进行蛋白质印迹分析。用针对 STAT3 (Tyr705)、STAT5 (Tyr694) 和 MAPK (Thr202/Tyr204) 的磷酸化特异性抗体对膜进行探针检测，然后用特异性 STAT3、STAT5 和 MAPK 抗体进行再次印迹。通过蛋白质印迹法检测BCL-XL、p21和β-肌动蛋白。[1] 流式细胞术检测CD135和CD117的表达：将细胞与PE标记的同型对照抗体、CD117-PE或CD135-PE抗体在冰上孵育30分钟。使用流式细胞仪分析活细胞。[1] 瞬时转染和转导：使用磷酸钙共沉淀法转染BOSC23细胞。在聚凝胺（8 μg/mL）存在下，用逆转录病毒上清液转导Ba/F3细胞。转导48小时后，通过FACS纯化EGFP/EYFP+细胞。 [1] 对于体外细胞实验，将 (Z)-SU5614 溶解于 DMSO 中，并以 0.1-10 µM 的浓度应用于培养细胞，例如用 FLT3 突变体转化的 Ba/F3 细胞或 AML 细胞系。使用 MTT 实验、流式细胞术和蛋白质印迹法检测 FLT3 磷酸化、MAPK 和 STAT5 等标志物，以评估其对细胞增殖、凋亡和细胞周期分布的影响。 |
| 动物实验 |
(Z)-SU5614 的体内动物研究通常在急性髓系白血病 (AML) 小鼠异种移植模型中进行。该化合物以 1-50 mg/kg 的剂量范围通过口服或腹腔注射给药。疗效评估通过测量肿瘤体积、肿瘤重量以及肿瘤组织中 FLT3 信号通路的分子标志物来进行。然而，(Z)-SU5614 的详细体内数据尚未在公共领域广泛发表。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(Z)-SU5614 的分子式为 C₁₅H₁₀ClN₂O，分子量约为 272.73 g/mol。它可溶于 DMSO（10 mg/mL），但不溶于水和乙醇。该化合物通常以粉末形式储存于 -20°C。其纯度≥98%。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(Z)-SU5614 的毒性被认为可控，适用于研究用途。作为一种研究用化学品，它不适用于人类治疗用途。处理该化合物时，应采取适当的安全预防措施，包括使用个人防护装备。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SU5614 是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 FLT3（包括 FLT3ITD 和 FLT3D835Y 突变体）、KIT、VEGFR-2 和 PDGFRβ。它能选择性地诱导 FLT3 突变体转化的 Ba/F3 细胞以及表达组成型激活 FLT3 的 AML 衍生细胞系（MM1、MM6、MV4-11）的生长停滞、凋亡和细胞周期阻滞。SU5614 可逆转 FLT3 配体在 FL 依赖性细胞中的抗凋亡和促增殖活性。该化合物对表达非激活 FLT3 或不表达 FLT3 蛋白的白血病细胞系无细胞毒性。SU5614 可抑制 FLT3 的过度磷酸化及其下游的 STAT3、STAT5 和 MAPK 通路，并下调 STAT5 靶基因 BCL-XL 和 p21 的表达。 SU5614 以 10 mM 或 50 mM 的浓度溶于 DMSO 中，分装后储存于 -20°C。培养基中 DMSO 的最终浓度不超过 0.1%。[1] SU5614 属于吲哚酮类化合物，具体来说是 5-氯吲哚酮，其 3 位上的两个氢原子被 (3,5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基取代。它是一种血管内皮生长因子受体拮抗剂。SU5614 属于吡咯类、吲哚酮类和有机氯类化合物。(Z)-SU5614 是一种强效且选择性的 FLT3 抑制剂，同时也靶向 VEGFR-2、c-Kit 和 RET。它也被称为 5-氯-SU5614 或氯塞马沙尼。 (Z)-SU5614 未经批准用于临床，仅供研究用途。它由多家研究化学品供应商提供，用于非人体研究。
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| 分子式 |
C15H13CLN2O
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|---|---|
| 分子量 |
272.73
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| 精确质量 |
272.072
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| 元素分析 |
C, 66.06; H, 4.80; Cl, 13.00; N, 10.27; O, 5.87
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| CAS号 |
1055412-47-9
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| 相关CAS号 |
Semaxanib HCl;204005-46-9;1055412-47-9 (Chloro-SU5416);
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| PubChem CID |
6536806
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| 外观&性状 |
Brown to black solid powder
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| LogP |
3.862
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| tPSA |
48.38
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
1
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
409
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C(C(N2[H])=O)=C([H])C1=C(C([H])([H])[H])C([H])=C(C([H])([H])[H])N1[H]
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| InChi Key |
XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H13ClN2O/c1-8-5-9(2)17-14(8)7-12-11-6-10(16)3-4-13(11)18-15(12)19/h3-7,17H,1-2H3,(H,18,19)/b12-7-
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| 化学名 |
(3Z)-5-chloro-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one
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| 别名 |
SU-5614; SU 5614; (Z)-SU5614; (Z)-SU-5614; CID:6536806; CHEBI:87159; SU5614.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 10~16.7 mg/mL (61.1~36.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.6666 mL | 18.3332 mL | 36.6663 mL | |
| 5 mM | 0.7333 mL | 3.6666 mL | 7.3333 mL | |
| 10 mM | 0.3667 mL | 1.8333 mL | 3.6666 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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