PDE5 (IC50 = 90 nM)

PDE5 被顺式他达拉非（化合物 12b）抑制，IC50 为 0.09 μM [1]。

药物相互作用
同时服用抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）和他达拉非会降低他达拉非的表观吸收率，但不会改变他达拉非的暴露量（AUC）。
观察到他达拉非与硝酸甘油之间存在显著的相互作用，可持续长达48小时；在考虑服用硝酸盐之前，应至少间隔48小时才能服用他达拉非。
禁止将他达拉非用于正在规律或间断使用任何形式的有机硝酸盐的患者；临床药理学研究表明，他达拉非会增强硝酸盐的降压作用；这被认为是由硝酸盐和他达拉非对一氧化氮/cGMP通路的联合作用所致。
尚未研究他达拉非与其他治疗勃起功能障碍药物联合使用的安全性和有效性；不建议联合使用。
有关他达拉非（共 15 种）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

[1]. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J Med Chem. 2003 Oct 9;46(21):4533-42.

对先前描述的先导化合物 2a 中的海因环进行修饰，发现了化合物 12a，即他达拉非，一种高效且高选择性的 PDE5 抑制剂。用哌嗪二酮环取代化合物 2a 中的海因环，得到化合物 cis-11a，其 PDE5 抑制活性与 2a 相似。在苯环 6 位引入 3,4-亚甲二氧基取代，得到一种细胞活性增强的高效 PDE5 抑制剂 cis-11c。对哌嗪二酮环上的链进行优化，鉴定出外消旋顺式-N-甲基衍生物 11i。哌嗪二酮系列化合物对 PDE5 抑制表现出高度的非对映选择性，其中顺式-(6R,12aR) 对映体表现出最高的 PDE5 抑制活性。哌嗪二酮类化合物 12a，即他达拉非（GF196960），已被证实是一种高效的 PDE5 抑制剂（IC50 = 5 nM），对 PDE5 的选择性远高于 PDE1-4 和 PDE6。化合物 12a 对 PDE6 的选择性比西地那非高 85 倍。在自发性高血压大鼠模型中，口服 12a（5 mg/kg）后，血压显著且持久下降（7 小时内血压下降 30 mmHg）。

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治疗用途
他达拉非适用于治疗勃起功能障碍。 /包含于美国产品标签/

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药物警告
美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准更新希爱力 (Cialis)、艾力达 (Levitra) 和伟哥 (Viagra) 的标签，以反映上市后少量关于突发性视力丧失的报告。这些突发性视力丧失归因于非动脉炎性缺血性视神经病变 (NAION)，这是一种视神经血流受阻的疾病。FDA 建议患者如果出现单眼或双眼突发性视力丧失或视力下降，应立即停止服用这些药物并联系医生或医疗保健提供者。此外，正在服用或考虑服用这些产品的患者，如果曾出现过严重的视力丧失（这可能反映出之前发生过 NAION），应告知其医疗保健专业人员。此类患者再次发生 NAION 的风险较高。
由于性活动存在一定的风险，因此应考虑患者的心血管状况；对于因潜在心脏状况而不宜进行性活动的男性，不应使用包括他达拉非在内的治疗勃起功能障碍的药物。
以下心血管疾病患者群体未纳入希爱力（Cialis）的临床安全性和有效性试验，因此，在获得更多信息之前，不建议这些群体使用希爱力：过去90天内发生过心肌梗死的患者；患有不稳定型心绞痛或性交时发生心绞痛的患者；过去6个月内患有纽约心脏协会（NYHA）心功能分级2级或以上的心力衰竭的患者；患有未控制的心律失常、低血压（<90/50 mmHg）或未控制的高血压（>170/100 mmHg）的患者；以及过去6个月内发生过卒中的患者。此外，已知患有遗传性视网膜退行性疾病（包括视网膜色素变性）的患者未纳入临床试验，也不建议此类患者使用本品。
在一项随机、双盲、安慰剂和活性药物（静脉注射伊布利特）对照交叉研究中，研究人员在90名年龄在18至53岁之间的健康男性中，评估了单次服用100毫克他达拉非达到血药浓度峰值时对QT间期的影响。与安慰剂相比，他达拉非组的QTc（Fridericia QT校正）平均变化为3.5毫秒（双侧90%置信区间=1.9，5.1）。与安慰剂相比，他达拉非组的QTc（个体QT校正）平均变化为2.8毫秒（双侧90%置信区间=1.2，4.4）。选择 100 毫克他达拉非剂量（最高推荐剂量的 5 倍）是因为该剂量可覆盖他达拉非与强效 CYP3A4 抑制剂合用时或肾功能不全患者所观察到的暴露量。在本研究中，与安慰剂相比，服用该剂量他达拉非后平均心率增加 3.1 次/分钟。
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药效学
他达拉非通过增加阴茎中性刺激依赖性平滑肌的松弛，使阴茎海绵体充血勃起，从而发挥治疗勃起功能障碍的作用。肺血管平滑肌的松弛有助于肺动脉高压患者的血管扩张，从而降低肺动脉血压。在良性前列腺增生症（BPH）中，他达拉非可能有助于减少平滑肌细胞增殖，从而缩小前列腺体积，缓解引起BPH尿路症状的解剖性梗阻。与其他PDE5抑制剂相比，他达拉非对PDE6的亲和力较低，这或许可以解释其视觉副作用发生率较低的原因。

C22H19N3O4

389.40396

389.138

C, 67.86; H, 4.92; N, 10.79; O, 16.43

171596-27-3

Nortadalafil;171596-36-4;Tadalafil;171596-29-5;ent-Tadalafil;629652-72-8;cis-ent-Tadalafil;171596-28-4;cis-Tadalafil-d3;1329799-70-3;cis-ent-Tadalafil-d3

9821704

Typically exists as solid at room temperature

1.51±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)

295-296 ºC

2.087

74.87

1

4

1

29

702

2

CN1CC(=O)N2C(C1=O)CC3=C(C2C4=CC5=C(C=C4)OCO5)NC6=CC=CC=C36

WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N

InChI=1S/C22H19N3O4/c1-24-10-19(26)25-16(22(24)27)9-14-13-4-2-3-5-15(13)23-20(14)21(25)12-6-7-17-18(8-12)29-11-28-17/h2-8,16,21,23H,9-11H2,1H3/t16-,21-/m1/s1

(6R,12aS)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino(1',2'

Tadalafil specified impurity A, 171596-27-3; Tadalafil, (6R ,12aS)-; cis-Tadalafil; Tadalafil 6R ,12as diastereomer; (-)-Tadalafil 6R ,12as diastereomer; CHEMBL139028; E319TQ0B6R; Tadalafil EP Impurity A; Tadalafil (6R ,12aS)- Tadalafil (6R ,12aS)- Lilly

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。