Anti-malarial

当他非诺喹以在 WT 小鼠中建立的 3 mg/kg ED100 值给药时，它在 CYP 2D 敲除小鼠中没有显示出抗疟疾活性。当以两倍 ED100 (6 mg/kg) 进行测试时，他非诺喹的抗疟疾活性在人源化/CYP 2D6 敲入小鼠中部分恢复[1]。

---

在感染了表达荧光素酶的 Plasmodium berghei 子孢子的野生型 (WT) C57BL/6 小鼠中，口服给予 Tafenoquine 其已确定的 100% 有效剂量 (ED₁₀₀) 3 mg/kg（于感染前1天、当天和后1天给药）可完全预防感染，证据是在接种后48和72小时未检测到发光信号，且直至31天均无血液期寄生虫血症（5/5小鼠治愈）。
在 CYP 2D 敲除 (KO) 小鼠（缺乏小鼠 CYP 2D 基因簇）中，以相同 ED₁₀₀ 剂量 (3 mg/kg) 给予 Tafenoquine 未显示抗疟活性。所有小鼠 (5/5) 均表现出强烈的发光信号并发展为血液期感染，表明该药物在缺乏 CYP 2D 酶的情况下无活性。
在人源化/CYP 2D6 敲入 (KI) 小鼠（小鼠 CYP 2D 簇被人类 CYP2D6 替代）中，Tafenoquine 以其 ED₁₀₀ 剂量 (3 mg/kg) 给药也未能显示活性（0/5小鼠治愈）。然而，当剂量加倍至 6 mg/kg (2 x ED₁₀₀) 时，抗疟活性部分恢复，5只小鼠中有4只在第31天未检测到寄生虫负荷。
这些结果表明，Tafenoquine 的体内抗疟功效关键依赖于 CYP 2D 酶家族的代谢。[1]

本研究使用8至12周龄的雄性C57BL/6野生型（WT）小鼠、CYP2D基因敲除（KO）小鼠以及C57BL/6背景的人源化/CYP2D6基因敲入（KI）小鼠。
于第0天，经尾静脉注射约10,000个表达荧光素酶的伯氏疟原虫子孢子。
他非诺喹以混悬液的形式经口（灌胃）给药。混悬液的制备方法为：将药物粉末与含有0.5% (w/v)羟乙基纤维素和0.2% (v/v)吐温-80的蒸馏水混合均匀。均质化在冰上进行，使用均质器以 20,000–22,000 rpm 的转速进行 5 分钟。
给药方案为连续三天每日一次：第 -1 天（接种孢子前一天）、第 0 天（接种当天）和第 +1 天。
测试了两种剂量的他非诺喹：其已确定的 ED₁₀₀ 为 3 mg/kg/天，以及双倍剂量 6 mg/kg/天（2 x ED₁₀₀）。
通过体内成像系统 (IVIS) 测量肝脏（接种后 48 小时）和全身（接种后 72 小时）的发光强度（寄生虫负荷）来评估疗效，并通过流式细胞术监测接种后长达 31 天的血液期寄生虫血症，以确定治愈率。[1]

吸收、分布和排泄
首次人体药代动力学研究显示，达峰时间（tmax）为13.8小时，该研究提示，肠道吸收延长可能是由于远端胃肠道吸收以及清除缓慢所致。AUC和Cmax存在个体差异。高脂饮食可提高他非诺喹的生物利用度，其机制是通过改变药物的吸收量而非吸收速率。他非诺喹被吸收后，其在全身的浓度是血浆浓度的两倍，并且似乎在肝脏中分布广泛，其AUC约为血浆浓度的80倍。
他非诺喹经不同代谢途径降解后，主要通过粪便缓慢排出体外，原形药物经肾脏清除的量极低。
他非诺喹的分布容积较大，约为2560升。
他非诺喹的清除率较低，约为6升/小时。
代谢/代谢物
他非诺喹的活化需要肝微粒体酶CYP2D6的活性。该活化步骤产生代谢物5,6-邻醌他非诺喹。这种代谢物被寄生虫内化，并被铁氧还蛋白-NADP+还原酶和双黄素还原酶还原为自由基。在人体内，他非诺喹通过多种代谢途径代谢，包括O-去甲基化、N-去烷基化、N-氧化和氧化脱氨，以及8-氨基烷基氨基侧链的C-羟基化。

---

生物半衰期
他非诺喹的半衰期较长，约为14天。

---

该研究得出结论，他非诺喹需要通过CYP2D酶的代谢活化才能发挥其抗疟活性。这是决定其疗效的关键ADME特性。

肝毒性
在上市前临床试验中，他非诺喹与治疗期间短暂且轻度的血清转氨酶升高发生率较低相关，但与伴有黄疸或临床表现明显的急性肝损伤的血清酶升高无关。尽管其应用范围有限，但肝毒性风险似乎较低，且其安全性与伯氨喹相似。他非诺喹可导致G6PD缺乏症患者发生溶血，进而引起轻度间接胆红素血症和黄疸，但无明显的肝损伤证据。
可能性评分：E（不太可能引起临床表现明显的肝损伤）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用他非诺喹的信息。他非诺喹可导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症患者发生溶血。如果母亲需要服用他非诺喹，则必须在用药前对母亲和婴儿进行 G6PD 缺乏症检测。由于他非诺喹的平均半衰期为 15 天，因此，如果婴儿患有 G6PD 缺乏症，制造商建议在给药后 3 个月内不要进行母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合
他非诺喹在人体内的血浆蛋白结合率非常高，约为 99.5%。

---

G6PD 缺乏症引起的溶血性贫血：他非诺喹与其他 8-氨基喹啉类药物一样，会导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症患者发生溶血性贫血。在一项针对G6PD缺乏症杂合子女性（亚洲玛希隆变异型，活性为正常值的40-60%）的试验中，单次服用300毫克他非诺喹导致血红蛋白下降约23%（最低值），略高于每日服用15毫克伯氨喹14天所观察到的约16%的下降。处方他非诺喹需排除G6PD缺乏症（活性低于正常值的70%），但活性高于70%的女性杂合子患者可能除外。[2]
- 眼部不良反应：临床试验观察到受试者中轻度可逆性涡状角膜病变和视网膜异常的发生率较高（93%），发生率为39%。随访研究报告未发现相关的功能性视力障碍。 [2]
- 精神方面的影响：FDA 标签包含警告，对于有精神病史的患者，在指定剂量（用于根治）或更高剂量（用于预防）下可能会出现严重的精神病不良反应。[2]
- 其他不良反应：一项综合安全性分析报告显示，与安慰剂相比，腹泻、恶心、呕吐、鼻窦炎、胃肠炎和背部/颈部疼痛的发生率更高（≥1%），其中背部/颈部疼痛的发生率超过 5%。警告还包括高铁血红蛋白血症和超敏反应（例如血管性水肿）。[2]
- 检测要求：安全用药需要对 G6PD 缺乏症进行定量（而非仅定性）检测，以排除酶活性低于正常值 70% 的患者，因为定性检测可能会漏诊酶活性处于中间水平（30-70%）的女性。[2]

[1]. Malar J. 2014 Jan 3;13:2.

[2]. J Travel Med.2018 Jan 1;25(1).

[3]. J Travel Med.2018 Dec 11.

N(4)-{2,6-二甲氧基-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-8-基}戊烷-1,4-二胺是一种氨基喹啉，它是8-氨基喹啉的衍生物，其2位和6位被甲氧基取代，4位被甲基取代，5位被间(三氟甲基)苯氧基取代，8位的氨基取代基本身也被5-氨基戊烷-2-基取代。它属于(三氟甲基)苯类化合物、氨基喹啉类化合物、芳香醚类化合物、伯氨基化合物和仲氨基化合物。
他非诺喹是伯氨喹的8-氨基喹啉类似物，二者的区别仅在于5位上存在一个苯氧基。 1978年，沃尔特·里德陆军研究所的科学家发现了他非诺喹，认为它能更有效地替代伯氨喹，用于治疗复发性间日疟。葛兰素史克公司和疟疾药物研发联盟（Medicines for Malaria Venture）合作进一步开发了该药物，并于2018年7月20日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。他非诺喹是一种氨基喹啉类药物，可与其他抗疟药联合使用，用于预防间日疟原虫疟疾的复发，也可单独用于预防所有种类的疟疾。他非诺喹治疗期间可能出现低比例的短暂性无症状血清酶升高，但尚未发现有临床表现的急性肝损伤病例。他非诺喹是一种口服生物利用度高的8-氨基喹啉衍生物，具有抗疟活性。尽管其作用机制尚未完全阐明，但服用后，他非诺喹可抑制疟原虫血液期中的血红素聚合酶。这会抑制有毒血红素转化为无毒血红素，从而导致有毒血红素在疟原虫体内积聚。他非诺喹对疟原虫所有阶段均有效，也对疟原虫的红细胞前肝期有效。这可阻止疟原虫红细胞期的发育，而红细胞期是导致间日疟复发的原因。
另见：琥珀酸他非诺喹（活性成分）。

---

药物适应症
他非诺喹用于治疗和预防16岁及以上患者的间日疟复发。他非诺喹不适用于治疗急性间日疟。疟疾在许多热带国家仍然流行。间日疟（由间日疟原虫引起）毒性较低，很少导致死亡。然而，它在流行地区造成了相当大的疾病负担，并且已知其在肝细胞中存在休眠体，称为休眠子，可以休眠数周甚至数月。这种休眠体会导致持续复发。
FDA标签

---

作用机制
他非诺喹的作用机制尚未完全明确，但研究表明，与伯氨喹相比，其作用更持久、更有效。他非诺喹的活性成分，5,6-邻醌他非诺喹，似乎在恶性疟原虫的配子体和肝期中被上调，并进行氧化还原循环。进入细胞后，氧化代谢物会产生过氧化氢和羟自由基。人们认为这些自由基的产生会导致寄生虫死亡。另一方面，他非诺喹抑制寄生虫血液期血红素聚合酶的活性，这解释了其对血液期寄生虫的活性。

---

药效学
体外研究表明，他非诺喹对七种恶性疟原虫血液期的平均半数抑制浓度（IC50）为0.436微克。在对氯喹耐药的恶性疟原虫株中，他非诺喹的IC50值高于伯氨喹，范围为0.5至33.1微克。在评估他非诺喹对间日疟原虫孢子生殖期阻断传播活性的研究中，结果表明，剂量高于25毫克/千克时，传播率降低。临床试验报告显示，在氯喹预处理的情况下，他非诺喹可使间日疟复发预防率达到 91.9%。在预防性研究中，他非诺喹对恶性疟的有效率为 84% 至 87%，对间日疟的有效率为 99.1%。

---

他非诺喹是一种 8-氨基喹啉 (8AQ) 类抗疟化合物，目前正处于作为预防药物的后期研发阶段。
它对复发型疟疾具有活性（抗休眠子活性）。
该研究提供了直接的临床前证据，表明其抗疟活性依赖于 CYP 2D 代谢。由于人类 CYP 2D6 具有高度多态性，因此该研究结果具有重要的药物基因组学意义。 CYP 2D6 代谢能力较弱（PM）或可能为中间代谢型（IM）的患者在使用他非诺喹治疗或预防时可能出现失败。
CYP 2D 激活的必要性或许可以解释一些关于对伯氨喹等 8AQ 类药物产生“耐药性”的历史报道，而这种耐药性也可能是由于患者群体中 CYP 2D6 活性存在差异所致。
他非诺喹在人源化/CYP 2D6 KI 小鼠中达到有效剂量 (ED₁₀₀) 时疗效不佳，而双倍剂量后活性部分恢复，提示小鼠 CYP 2D 和人 CYP 2D6 酶的代谢效率存在差异。这可能有助于指导 CYP 2D6 活性降低的患者调整剂量。

C24H28F3N3O3

463.50

463.208

C, 62.19; H, 6.09; F, 12.30; N, 9.07; O, 10.36

106635-80-7

Tafenoquine Succinate;106635-81-8

115358

Light yellow solid powder

1.237g/cm3

565.6ºC at 760mmHg

295.9ºC

8.17E-13mmHg at 25°C

1.572

6.684

78.63

2

9

9

33

597

0

CC1=CC(OC)=NC2=C1C(OC3=CC=CC(C(F)(F)F)=C3)=C(OC)C=C2NC(CCCN)C

LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H28F3N3O3/c1-14-11-20(32-4)30-22-18(29-15(2)7-6-10-28)13-19(31-3)23(21(14)22)33-17-9-5-8-16(12-17)24(25,26)27/h5,8-9,11-13,15,29H,6-7,10,28H2,1-4H3

N4-(2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)quinolin-8-yl)pentane-1,4-diamine

WR-238605, WR 238605, WR238605, SB-252263-AAB; SB252263-AAB; SB 252263-AAB; Tafenoquine; Krintafel

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~93 mg/mL ( ~200.65 mM ) Ethanol : ~93 mg/mL

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。