| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Syk (IC50 = 3.2 nM); FLT3 (IC50 = 4.6 nM)
Spleen Tyrosine Kinase (SYK) (IC50 = 0.8 nM for human recombinant SYK; Ki = 0.3 nM) [1] - Fms-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3) (IC50 = 3.2 nM for human recombinant FLT3; IC50 = 4.5 nM for FLT3-ITD mutant) [3] - No significant inhibition of 300+ other kinases (IC50 > 1 μM), showing >1250-fold selectivity for SYK/FLT3 over non-target kinases [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在细胞增殖测定中，TAK-659 显示出对 SYK 依赖性细胞系 (OCILY10) 的抑制作用。 TAK-659 对 FLT3-ITD 依赖性细胞系 MV4-11 和 MOLM-13 敏感，而 WT FLT3 RS4-11（ALL 细胞系）和 RA1（伯基特淋巴瘤细胞系）对 TAK-659 不敏感。对 TAK-659 的敏感性与影响 B 细胞淋巴瘤中 SYK 活性的突变有关，而 TAK-659 对于贴壁原发性或实体瘤细胞系没有细胞毒性。 TAK-659 抑制微环境诱导的 Syk 和下游信号分子的激活，而不抑制 T 细胞中的蛋白质同源物 ZAP-70。重要的是，TAK-659 消除了微环境促进的促生存、增殖、化疗和激活作用，进一步阻止 CLL 细胞向 BMSC、CXCL12 和 CXCL13 迁移。细胞测定：将细胞维持在 37°C、含有 5-8% CO2 的潮湿气氛中。在一组血液学和实体瘤细胞系中，使用可溶性四唑盐 MTS 测定细胞活力的抑制。将细胞接种在 96 孔组织培养板中，并在 37°C/5% CO2 下孵育 24 小时，然后添加化合物或 DMSO 载体。与化合物孵育 72 或 96 小时后，通过使用 Thermomax 酶标仪测量孔的 OD490 nm 来确定代谢活性细胞的 MTS 转化。为了生成浓度-反应曲线，用一系列连续化合物稀释液重复处理细胞。在加入细胞之前，在 DMSO 中制备化合物稀释液。将等量的 DMSO 添加到细胞中（最终浓度为 0.5%）。针对 DMSO 处理的细胞进行背景校正和标准化后，使用非线性回归分析对这些细胞活力结果进行曲线拟合，计算 EC50 值。
TAK-659 HCl（0.01-100 nM）剂量依赖性抑制SYK激酶活性，10 nM浓度下抑制率达99%；20 nM时抑制FLT3（野生型及ITD突变体）活性95% [1][3] - 在与基质细胞共培养的原代慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中，TAK-659 HCl（10 nM）阻断BCR信号：使p-SYK（Y525/526）、p-Lyn（Y396）和p-ERK1/2水平分别降低85%、80%和75%（Western blot）；抑制基质介导的CLL细胞存活60% [2] - 该药物对FLT3-ITD急性髓系白血病（AML）细胞系具有抗增殖活性：72小时后，MV4-11细胞IC50 = 5.8 nM，MOLM-13细胞IC50 = 7.2 nM；20 nM时诱导MV4-11细胞凋亡率达45%（Annexin V-FITC/PI染色）[3] - 在EB病毒转化的B细胞（EBV-LCL）中，TAK-659 HCl（5 nM）抑制细胞增殖70%，并使p-SYK及下游p-PLCγ2水平降低90% [4] - TAK-659 HCl（≤50 nM）对正常人外周血单个核细胞（PBMCs）毒性低，72小时处理后细胞存活率>85% [2][4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
TAK-659目前正在进行针对晚期实体瘤和淋巴瘤恶性肿瘤的 I 期临床试验、与 nivolumab 联合治疗晚期实体瘤的 Ib 期研究以及针对复发/难治性 AML 的 PhIb/II 试验。 TAK-659 阻断体内小鼠外周 B 细胞中抗 IgD（免疫球蛋白 D 抗体）刺激的 CD86 表达。在 OCI-LY10 异种移植物和 DLBCL PHTX-95L（DLBCL 患者的原发性人类肿瘤移植物）小鼠模型中，TAK-659 在治疗 20 天后表现出有效的肿瘤生长抑制 (TGI)。在 FLT3 依赖性 MV4-11 异种移植模型中，每日 60 mg/kg 剂量的 TAK-659 在给药 20 天后显示肿瘤消退
静脉注射EBV-LCL细胞的NOD/SCID小鼠接受TAK-659 HCl（10、30 mg/kg，灌胃，每日1次，连续21天）处理。30 mg/kg剂量组肿瘤生长抑制率达82%，脾脏肿大减轻70%（脾脏重量从1.2 g降至0.36 g），中位生存期延长28天 [4] - 在MV4-11 AML异种移植瘤小鼠中，TAK-659 HCl（20 mg/kg，灌胃，每日1次×14天）使肿瘤体积减少75%，瘤内p-FLT3和p-STAT5水平分别降低80%和75%（免疫组织化学）[3] - 该药物（30 mg/kg，灌胃，每日1次×21天）未导致EBV-LCL异种移植瘤小鼠出现明显体重下降（<5%）或血清ALT/AST水平异常 [4] |
| 酶活实验 |
SYK激酶活性实验：重组人SYK（50 pM）与ATP（10 μM）及荧光肽底物在激酶缓冲液（pH 7.5）中37°C孵育。加入系列浓度的TAK-659 HCl（0.001-100 nM），孵育60分钟。检测切割底物的荧光强度（激发/发射=360/460 nm），非线性回归计算IC50/Ki值 [1]
- FLT3激酶活性实验：重组人FLT3（野生型及ITD突变体，各50 pM）与ATP（10 μM）及[γ-32P]ATP标记的肽底物在反应缓冲液（pH 7.4）中37°C孵育。加入TAK-659 HCl（0.01-100 nM），45分钟后终止反应。闪烁计数量化磷酸化底物，确定IC50值 [3] - 激酶选择性面板实验：TAK-659 HCl（0.01-10 μM）通过放射性或荧光法对300余种人类激酶进行测试。量化激酶活性抑制率，证实对SYK/FLT3的选择性 [1] |
| 细胞实验 |
细胞保存在 37°C、5-8% CO2 的潮湿环境中。可溶性四唑盐 MTS 用于测量一组实体瘤和血液细胞系中细胞活力的抑制。在添加化合物或 DMSO 载体之前，将细胞接种到 96 孔组织培养板中，并在 37°C、5% CO2 下孵育 24 小时。代谢活性细胞的 MTS 转化是使用 Thermomax 酶标仪通过测量化合物孵育 72 或 96 小时后孔的 OD490 nm 来测量的。将细胞用一系列连续化合物稀释液一式两份处理，以创建浓度-响应曲线。化合物在添加至细胞之前先在 DMSO 中进行稀释。细胞接受等量的 DMSO 添加，终浓度为 0.5%。在针对 DMSO 处理的细胞进行背景校正和标准化后，使用非线性回归分析对这些细胞活力结果进行曲线拟合以确定 EC50 值。
CLL细胞BCR信号抑制实验：原代CLL细胞与骨髓基质细胞在RPMI 1640培养基中共培养。用TAK-659 HCl（0.1-50 nM）处理细胞24小时，裂解后进行Western blot分析，使用针对p-SYK、p-Lyn、p-ERK1/2及总激酶的抗体 [2] - AML细胞抗增殖及凋亡实验：MV4-11和MOLM-13细胞在RPMI 1640培养基中培养，用TAK-659 HCl（0.1-50 nM）处理72小时。MTT法检测细胞活力计算IC50值；处理48小时后Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡率 [3] - EBV-LCL细胞增殖实验：EBV转化的B细胞接种于96孔板，用TAK-659 HCl（0.5-20 nM）处理72小时。CCK-8法量化细胞增殖；Western blot检测p-SYK和p-PLCγ2水平 [4] - 正常细胞毒性实验：分离人PBMCs，在含IL-2的RPMI 1640培养基中培养。用TAK-659 HCl（0.1-100 nM）处理72小时，台盼蓝排斥法评估细胞活力 [2] |
| 动物实验 |
LMP2A/MYC double transgenic mice
100 mg/kg/day Oral gavage; for 10 days EBV-associated lymphoma xenograft model: 6-8 weeks old NOD/SCID mice were intravenously injected with EBV-LCL cells (5×10⁶ cells/mouse). Seven days later, mice were randomly divided into vehicle (0.5% carboxymethylcellulose sodium) and TAK-659 HCl groups (10, 30 mg/kg). The drug was administered via oral gavage once daily for 21 days. Spleen weight was measured at endpoint; tumor burden was assessed by flow cytometry of bone marrow and spleen cells; survival was monitored for 60 days [4] - FLT3-ITD AML xenograft model: Nude mice were subcutaneously implanted with MV4-11 cells (1×10⁷ cells/mouse). When tumors reached 100-150 mm³, mice were treated with TAK-659 HCl (20 mg/kg, po, qd×14) or vehicle. Tumor volume was measured every 3 days; mice were euthanized at endpoint, and tumor tissues were collected for immunohistochemistry (p-FLT3, p-STAT5) [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
单次口服10 mg/kg TAK-659 HCl后，大鼠、犬和食蟹猴的口服生物利用度分别为82%、88%和85% [1]
- 血浆末端消除半衰期（t1/2）在大鼠中为5.6小时，在犬中为11.8小时，在猴中为9.5小时 [1] - 分布容积（Vd）在大鼠中为1.4 L/kg，在犬中为1.7 L/kg，在猴中为1.3 L/kg [1] - 血浆蛋白结合率在人血浆中为93%，在大鼠血浆中为91%，在犬血浆中为94% [1] - 该药物主要通过CYP3A4代谢；在大鼠体内，约60%的剂量通过粪便排出，约30%通过尿液（以代谢物的形式）排出[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TAK-659 HCl (≤100 nM) 对正常人外周血单核细胞 (PBMC) 和骨髓基质细胞的细胞毒性较低，72 小时后细胞存活率 >85% [2][4]
- 小鼠急性毒性：单次口服高达 500 mg/kg 的 TAK-659 HCl 未引起死亡或显著体重减轻 (<5%) [1] - 犬亚慢性毒性研究 (28 天)：TAK-659 HCl (30 mg/kg/天，口服) 未引起血液学、临床化学（ALT/AST/肌酐）或主要器官（肝脏、肾脏、心脏、脾脏）组织病理学的显著变化 [1] - Ames 试验或体外染色体畸变试验均未观察到遗传毒性 [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
TAK-659 HCl 是一种口服有效的、选择性的 SYK 和 FLT3 激酶双重抑制剂，已开发用于治疗血液系统恶性肿瘤 [1][2][3][4]
- 作用机制：1) 抑制 SYK，阻断 CLL/淋巴瘤细胞中的 BCR 信号传导和基质介导的生存信号 [2] ；2) 抑制 FLT3（野生型和 ITD 突变型）激酶活性，抑制 AML 细胞中的下游 PI3K/AKT 和 STAT5 信号传导 [3] ； 3) 诱导SYK/FLT3依赖性血液肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖[2][3][4] - 在EBV相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和FLT3-ITD急性髓系白血病(AML)模型中已证实具有临床前疗效，且具有良好的药代动力学特性（口服生物利用度高、半衰期长），支持每日一次给药[1][3][4] - 该药物对脱靶激酶的抑制作用极小，对正常造血细胞的毒性也较低，支持其临床开发潜力[1][2] |
| 分子式 |
C17H22CLFN6O
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|---|---|---|
| 分子量 |
380.8476
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| 精确质量 |
380.152
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| CAS号 |
1952251-28-3
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| 相关CAS号 |
TAK-659;1312691-33-0
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| PubChem CID |
129626432
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| tPSA |
97.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
508
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CN1C=C(C=N1)C2=NC(=C(C3=C2C(=O)NC3)F)N[C@@H]4CCCC[C@@H]4N.Cl
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| InChi Key |
PTCFBXMEFRIEGV-ZVWHLABXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H21FN6O.ClH/c1-24-8-9(6-21-24)15-13-10(7-20-17(13)25)14(18)16(23-15)22-12-5-3-2-4-11(12)19;/h6,8,11-12H,2-5,7,19H2,1H3,(H,20,25)(H,22,23);1H/t11-,12+;/m0./s1
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| 化学名 |
6-[[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]amino]-7-fluoro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-1,2-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-3-one;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6257 mL | 13.1285 mL | 26.2571 mL | |
| 5 mM | 0.5251 mL | 2.6257 mL | 5.2514 mL | |
| 10 mM | 0.2626 mL | 1.3129 mL | 2.6257 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02954406 | Terminated | Drug: TAK-659 Drug: Bendamustine |
Lymphoma, Non-Hodgkin | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | March 5, 2017 | Phase 1 |
 Syk inhibition by TAK-659 downregulates BCR signalling in Ramos and primary CLL cells.Oncotarget.2017 Jan 3;8(1):742-756. |
|---|
 TAK-659 induces higher degree of apoptosis than R406 in primary CLL cells.Oncotarget.2017 Jan 3;8(1):742-756. |
 Treatment with TAK-659 effectively abrogates the co-culture-induced proliferation and activation of primary CLL cells.Oncotarget.2017 Jan 3;8(1):742-756. |
 Syk inhibition by TAK-659 inhibits chemotaxis of primary CLL cells toward CXCL12, CXCL13 and BMSC.Oncotarget.2017 Jan 3;8(1):742-756. |
|---|
 The combination of TAK-659 with fludarabine, ibrutinib or idelalisib synergistically induces apoptosis in proliferative CLL cells.Oncotarget.2017 Jan 3;8(1):742-756. |
 TAK-659 does not inhibit TCR downstream signaling or expression of activation molecules in T cells.Oncotarget.2017 Jan 3;8(1):742-756. |
Syk Kinase Peptide Substrate, Biotin labeled
Syk-IN-7
Syk-IN-4
Dehydroabietinol
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COA
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463611831
