| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
β₁-adrenoceptor (β₁-AR)
It is a cardioselective β₁-receptor blocker with lipophilic properties and no intrinsic sympathomimetic activity (ISA). [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
柚皮苷可抑制LLC-PK1细胞和非洲爪蟾卵母细胞系统中由人OATP1A2、大鼠Oatp1a5和大鼠Mdr1a介导的他利洛尔转运，IC50值分别为343、12.7和604 μM[3]。
他利洛尔被鉴定为多种药物转运蛋白的底物。 在LLC-PK1细胞单层中，表达人MDR1、大鼠Mdr1a和大鼠Mdr1b的细胞中，他利洛尔的分泌（基底外侧至顶端）通透性显著高于其吸收（顶端至基底外侧）通透性。环孢素A（10 µM）可抑制这种定向转运，证实他利洛尔是人和大鼠P-gp的底物。在非洲爪蟾卵母细胞表达系统中，与注射水的对照组相比，表达人源OATP1A2、人源OATP2B1和鼠源Oatp1a5的卵母细胞对他利洛尔的摄取显著增加。摄取呈饱和状态，其动力学参数估计如下：OATP1A2的Km = 714 ± 199 µM，Vmax = 105 ± 16 pmol/卵母细胞/120 min；OATP2B1的Km = 629 ± 780 µM，Vmax = 138 ± 10 pmol/卵母细胞/120 min；Oatp1a5的Km = 2000 ± 819 µM，Vmax = 59.9 ± 9.0 pmol/卵母细胞/60 min。 本研究评估了柚皮苷（葡萄柚汁的主要成分）对转运蛋白介导的他利洛尔转运的抑制作用。柚皮苷抑制人源OATP1A2介导的摄取，IC50值为343 ± 119 µM；抑制大鼠源OATP1A5介导的摄取，IC50值为12.7 ± 3.1 µM。浓度高达2000 µM时，柚皮苷对人源OATP2B1介导的摄取无抑制作用。对于P-gp，浓度高达2000 µM时，柚皮苷不抑制人源MDR1介导的转运，但抑制大鼠源MDR1A介导的转运，IC50值为604 ± 169 µM。[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
腹腔注射他利诺（20 mg/kg）可使肝脏 AUC 和血浆浓度在 0-5 小时内升高 [2]。他利诺和葡萄柚汁 (GFJ) 可提高大鼠体内他利诺的生物利用度 [3]。
他利诺在患者中表现出多种电生理和治疗作用。 健康受试者的电生理效应：静脉注射 10-20 mg，持续 3-5 分钟后，观察到窦房结恢复时间 (SNRT) 轻微缩短（平均延长 164 ms），窦性心动周期持续时间轻微延长（无统计学意义）。窦房传导时间 (SACT) 和心房不应期轻微延长（无统计学意义）。房室结传导（AH 间期、文氏点）未发生显著改变。心室内传导（HV 间期、QRS 波时限）保持不变。 病态窦房结综合征 (SSS) 患者的电生理效应：观察到窦房结折返时间 (SNRT) 显著延长约 80-260 ms，部分病例出现显著延长。部分患者的整体最大房室传导显著降低，AH 间期略有延长。 房室传导延迟患者的电生理效应：房室结传导和有效不应期 (ERP) 延长，但未观察到更高程度的房室传导阻滞。 对心率和心律失常的影响：在窦性心动过速患者中，他利洛尔显著降低心率（约 15-20%）和房室传导时间，并延长心房和房室结不应期。在心动过速性房颤或房扑患者中，他利洛尔使心室率平均降低 15-25 次/分。接受奎尼丁和地高辛联合治疗的患者中，42%在1-6天内（平均1.73天）恢复了窦性心律。 对期前收缩的影响：他利洛尔显著减少了室性期前收缩（VES）和室上性期前收缩（SVES）的次数，尤其是在冠心病（CHD）患者中，无论这些期前收缩是运动诱发的还是与交感神经活动增强相关的。VES减少了约50%，SVES减少了约60%，其效果与美托洛尔相当。一项双盲试验表明，与安慰剂相比，每日服用300毫克他利洛尔可显著减少冠心病患者的VES和SVES。 急性心肌梗死（AMI）中的作用：在AMI发作后6小时内，采用10 mg静脉推注、40 mg静脉输注（4小时）、随后每4小时口服50 mg（每日300 mg）的方案治疗他利洛尔，患者总体耐受性良好。他利洛尔可轻微降低心率和血压。与对照组相比，6小时后肺动脉压略有升高（p < 0.05）。心输出量、外周阻力和肺阻力略有增加（但无统计学意义）。与对照组相比，他利洛尔组梗死特异性酶（ASAT、CK）升高程度较小，提示梗死面积缩小。另一项针对急性心肌梗死（AMI）后48小时内接受治疗（静脉注射10-50毫克和/或每日口服3次，每次50-100毫克）的患者的研究报告称，即使在出现左心衰竭迹象的患者中，血流动力学参数也没有恶化，并且未观察到对死亡率的负面影响。[1] |
| 细胞实验 |
LLC-PK1细胞中的跨细胞转运：稳定表达人MDR1、大鼠Mdr1a或大鼠Mdr1b的LLC-PK1细胞，以及假转染细胞，在Transwell滤膜插入物上培养6天（MDR1）或4天（Mdr1a/Mdr1b）。将细胞单层在37°C的转运培养基中预孵育30分钟，并测量跨上皮电阻（TEER）。通过在顶端或基底外侧加入他利洛尔（10 µM）启动转运实验。在长达120分钟的不同时间点从另一侧收集样品。计算表观渗透系数（Papp）。为了验证P-gp介导的转运，使用了抑制剂环孢素A（10 µM）。在柚皮苷抑制研究中，通过测量不同浓度柚皮苷（10-2000 µM）存在下他利洛尔（100 µM）的顶端至基底外侧转运，评估了其对 MDR1/Mdr1a 介导转运的抑制作用。抑制效果以对照组的百分比表示，0% 对照组定义为 10 µM 环孢素 A 完全抑制。
非洲爪蟾卵母细胞摄取研究：将人 OATP1A2、OATP2B1 或大鼠 Oatp1a5 的 cRNA 注射到卵母细胞中，或注射水作为对照。培养 2-3 天后，进行摄取实验。卵母细胞在室温下用摄取缓冲液（pH 6.5）预孵育30分钟，然后与他利洛尔（用于时间进程或浓度依赖性研究）孵育。对于抑制研究，卵母细胞与他利洛尔（100 µM）在不同浓度的柚皮苷存在下孵育。加入冰冷的缓冲液终止摄取反应，洗涤卵母细胞，溶解，并通过LC/MS/MS分析他利洛尔含量。转运体特异性摄取通过从注射cRNA的卵母细胞的摄取量中减去注射水的卵母细胞的摄取量来计算。[3] |
| 动物实验 |
原位大鼠肠道闭环法：本研究采用雄性Wistar大鼠。大鼠禁食过夜后，麻醉，暴露小肠（回肠）。切取回肠10 cm长的肠段，两端切开并结扎形成闭环。用生理盐水冲洗肠袢。将含或不含柚皮苷（200或2000 µM）、100%葡萄柚汁或6倍稀释葡萄柚汁的他利洛尔溶液（10 µM，pH 6.5）注入肠袢。37℃孵育5分钟后，取出肠袢，收集剩余的药物溶液。测量肠段的长度和半径。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）定量分析收集溶液中他利洛尔的含量，并计算表观渗透系数。 [3]
原位大鼠肠道闭袢法： 本研究采用雄性Wistar大鼠。大鼠禁食过夜后，麻醉，暴露小肠（回肠）。切取回肠10 cm长的肠段，两端切开并结扎形成闭袢。用生理盐水冲洗肠袢。将含或不含柚皮苷（200或2000 µM）、100%葡萄柚汁或6倍稀释的葡萄柚汁的他利洛尔溶液（10 µM，pH 6.5）注入肠袢内。37℃孵育5分钟后，取出肠袢，收集剩余的药物溶液。测量肠段的长度和半径。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）对收集的溶液中他利洛尔的含量进行定量分析，并计算表观渗透系数。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
本文详细介绍了影响他利洛尔肠道吸收和生物利用度的机制。
生物利用度：在人体中，他利洛尔的口服生物利用度为 55 ± 15%。值得注意的是，在人、犬和鼠的尿液中，羟基化代谢物的含量均低于给药剂量的 1%，表明他利洛尔不太可能发生显著代谢。 转运蛋白的作用：他利洛尔的肠道吸收是由摄取转运蛋白（人 OATP1A2 和 OATP2B1；鼠 Oatp1a5）和外排转运蛋白（P-gp/MDR1）相互作用介导的。净吸收量取决于这些相反作用之间的平衡。 葡萄柚汁 (GFJ) 的影响：由于其成分柚皮苷的作用，葡萄柚汁对他利洛尔吸收的影响具有物种依赖性和浓度依赖性。在人体中，柚皮苷抑制OATP1A2（IC50 ~343 µM），但不抑制MDR1。由于葡萄柚汁中柚皮苷的浓度（例如，~1200 µM）不足以抑制MDR1，因此葡萄柚汁主要抑制药物摄取，从而导致他利洛尔吸收减少。在大鼠中，柚皮苷同时抑制Oatp1a5（IC50 ~12.7 µM）和Mdr1a（IC50 ~604 µM）。在高浓度柚皮苷（例如，葡萄柚汁中浓度约为1200 µM）下，药物摄取和外排均受到抑制，但净效应是吸收增加，这主要是由于外排转运蛋白Mdr1a受到抑制。在较低浓度下（例如，稀释的葡萄柚汁中浓度约为 200 µM），仅 Oatp1a5 受到抑制，导致吸收减少。[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
文献提供了基于临床观察的副作用、禁忌症和耐受性信息。
禁忌症：绝对禁忌症包括显著心动过缓（包括显著病态窦房结综合征）、高度房室传导阻滞、支气管哮喘、显著低血压和休克以及严重心力衰竭。 副作用/耐受性：据报道，该药物在大量患者中具有良好的耐受性。副作用与其他β受体阻滞剂相似。与其他抗心律失常药物（例如，普罗帕酮、酒石酸地他米铵、胺碘酮）联合治疗时，患者报告耐受性良好，未出现不良反应。在一项针对快速性心律失常和心力衰竭（NYHA II-IV级）患者的研究中，仅有一例患者在肠外给药后出现心力衰竭症状恶化，而其他所有患者均对心律失常有良好的控制效果，且未对心力衰竭的临床症状产生负面影响。在一项急性心肌梗死（AMI）研究中，两名患者因不良反应（一名出现室性心律失常，一名出现休克症状）而停止用药。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
他利洛尔属于脲类药物。他利洛尔已被用于胃肠动力障碍的基础科学研究。
他利洛尔（Cordanum®）是一种心脏选择性β₁-肾上腺素能受体拮抗剂，用于治疗各种心血管疾病和心动过速。它已成功用于治疗与冠心病（CHD）、其他心血管疾病甚至甲状腺功能亢进相关的室性和室上性心动过速。其治疗作用归因于其抑制窦房结自律性、延长房室结传导时间和延长心房和房室结不应期的能力。在心肌梗死后阶段，有研究表明，他利洛尔可能通过其交感神经阻断和抗心律失常特性来缩小心肌梗死面积，从而保护心脏免受交感神经兴奋的影响。对于单药治疗无效的快速性心律失常，他利洛尔常与其他抗心律失常药物（如I类抗心律失常药物或胺碘酮）联合使用。他也可用于轻度或快速性心律失常诱发的心力衰竭患者，这并非禁忌症。文献指出，他利洛尔的作用与其他β₁受体阻滞剂的作用相似，其轻微的心动过缓作用被认为是一项优势，尤其是在急性心肌梗死期和许多快速性心律失常病例中。[1] |
| 精确质量 |
363.252
|
|---|---|
| CAS号 |
57460-41-0
|
| PubChem CID |
68770
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
520.0±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
160-162ºC
|
| 闪点 |
268.3±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.552
|
| LogP |
3.2
|
| tPSA |
82.62
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
26
|
| 分子复杂度/Complexity |
411
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC(C)(NCC(O)COC1=CC=C(NC(NC2CCCCC2)=O)C=C1)C
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| InChi Key |
MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H33N3O3/c1-20(2,3)21-13-17(24)14-26-18-11-9-16(10-12-18)23-19(25)22-15-7-5-4-6-8-15/h9-12,15,17,21,24H,4-8,13-14H2,1-3H3,(H2,22,23,25)
|
| 化学名 |
1-(4-(3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy)phenyl)-3-cyclohexylurea
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| 别名 |
Talinolol Cordanum
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~275.11 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01635608 | COMPLETED | Drug: Acetaminophen Drug: Talinolol Drug: Amoxicillin |
Gastrointestinal Motility Disorder | University Medicine Greifswald | 2011-04 | Phase 1 |
| NCT02514941 | COMPLETED | Drug: paracetamol Drug: amoxicillin Drug: talinolol |
Morbid Obesity | University Medicine Greifswald | 2007-06 | Phase 1 |
| NCT01788254 | COMPLETED | Drug: Codeine Drug: Midazolam Drug: pravastatin |
Genotype-related Drug Metabolism | Matthias Schwab | 2012-01 | Phase 1 |
| NCT01845194 | COMPLETED | Drug: Codeine Drug: Midazolam Drug: Pravastatin |
Drug Biotransformation Membrane Transport |
Institut fuer anwendungsorientierte Forschung und klinische Studien GmbH | 2009-12 | Phase 1 |
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