Tanomastat

别名: (S)-4-(4'-氯联苯-4-基)-4-氧代-2-(苯硫基甲基)丁酸; (S)-4-(4-氯-[1,1-联苯]-4-基)-4-氧代-2-((苯基硫代)甲基)丁酸; (S)-4-(4''-氯联苯-4-基)-4-氧代-2-(苯硫基甲基)丁酸; (S)-4-(4-氯联苯-4-基)-4-氧代-2-(苯硫基甲基)丁酸; (S)-4-(4`-氯联苯-4-基)-4-氧代-2-(苯硫基甲基)丁酸
目录号: V8044
Tanomastat (BAY 12-9566) 是一种口服生物可利用的含羧基锌非肽联苯基质金属蛋白酶 (MMP) 抑制剂。
Tanomastat CAS号: 179545-77-8
产品类别: New1
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
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1mg
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产品描述
坦诺司他(Tanomastat,BAY 12-9566)是一种口服生物利用度高的含锌羧基的非肽类联苯基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂。其对MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13的抑制常数(Ki)分别为11、143、301和1470 nM。坦诺司他在多种实验性肿瘤模型中均显示出抗侵袭和抗转移活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
MMP-2, MMP-3, MMP-9
Inhibitor constants (Ki): 11 nM for MMP-2, 134 nM for MMP-3, 301 nM for MMP-9 [3]
体外研究 (In Vitro)
在不影响细胞增殖的情况下,坦诺司他(BAY 12-9566)(1-10000 nM;6 小时)以浓度依赖的方式抑制内皮细胞基质侵袭(IC50=840 nM)[2]。坦诺司他(BAY 12-9566)在 1-1000 µM 的浓度下作用 5 天可完全抑制肾小管发育[3]。
在 10 µM 至 1 mM 的浓度范围内,BAY 12-9566在孵育 48、72 和 120 小时后,对 MDA-MB-435 人乳腺癌细胞或 HUVEC 细胞的增殖没有显著抑制作用。 [3] 在微载体 (MC) 试验中,浓度为 15 至 100 µM 的 BAY 12-9566 完全抑制了在纤维蛋白凝胶中培养的 HUVEC 细胞的管状结构形成。浓度高达 10 µM 时,未观察到对管状结构形成的抑制作用。[3]
体内研究 (In Vivo)
Tanomastat (BAY 12-9566)(100 mg/kg;口服;每日一次,持续 7 周)可减少肺转移瘤的数量和大小,同时抑制局部肿瘤的再生,且无任何有害的副作用[3]。
在无胸腺裸鼠的原位 MDA-MB-435 人乳腺癌异种移植模型中,每日口服 BAY 12-9566 100 mg/kg/天,持续 7 周(原发肿瘤切除后),与载体对照组相比,局部肿瘤再生体积抑制了 58%(P = 0.04)。 [3] 在同一模型中,与对照组相比,BAY 12-9566 治疗使肺转移灶数量减少了 57%(治疗组 8.8 ± 2.9 个,对照组 20.8 ± 6.9 个),肺转移灶体积减少了 88%(治疗组 3.4 ± 1.2 mm³,对照组 28.7 ± 13.6 mm³)。[3] 抗肿瘤作用与血清中 BAY 12-9566 的浓度相关。当血清浓度 >6 µg/mL 时,肿瘤再生体积抑制了 78%,转移灶数量抑制了 76%,转移灶体积抑制了 92%。 [3]
- 对经治疗小鼠的血清和肿瘤再生组织进行明胶酶谱分析显示,与对照组相比,MMP-9活性降低,而两组的MMP-2活性水平相似。[3]
细胞实验
细胞增殖实验:将MDA-MB-435人乳腺癌细胞和HUVEC细胞以5 × 10³个细胞/孔的密度接种于96孔板中,并用不同浓度的BAY 12-9566(10 µM至1 mM)孵育。分别在48、72和120小时后,向孔中加入四唑/吩嗪甲酯混合溶液。孵育60分钟后,测量450 nm处的吸光度以评估细胞增殖。[3]
- 微载体(MC)血管生成实验:将HUVEC细胞以每微载体30个细胞的最终浓度加入到明胶包被的Cytodex 3微载体(MC)中,并孵育4天。将包被细胞的MCs嵌入到用凝血酶(0.625 U/mL)凝固的纤维蛋白原溶液(2.5 mg/mL)中。凝胶平衡后,加入含有血管内皮生长因子(100 ng/mL)、碱性成纤维细胞生长因子(30 ng/mL)和不同浓度BAY 12-9566(1、10、15、20和100 µM)的新鲜培养基。凝胶聚合五天后测定形成的管状结构数量。[3]
动物实验
动物/疾病模型: 6-8周龄雌性BALB/c裸鼠(携带MDA-MB-435细胞)[3]
剂量: 100 mg/kg
给药途径: 口服;每日一次,持续7周
实验结果: 局部肿瘤再生抑制率达58%,且未观察到任何毒性作用;肺转移灶的数量和体积分别抑制了57%和88%。
原位人乳腺癌异种移植模型:** 将5 × 10⁵个MDA-MB-435细胞注射到6-8周龄雌性BALB/c裸鼠的乳腺脂肪垫中。移植8周后,在麻醉下手术切除原发肿瘤。手术后,将悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素钠和 0.2% Tween 80 溶剂中的 BAY 12-9566 以 100 mg/kg/天的剂量每日口服一次,持续 7 周,直至研究结束。对照组小鼠仅接受溶剂。[3]
原位人乳腺癌异种移植模型:将 5 × 10⁵ 个 MDA-MB-435 细胞注射到 6-8 周龄雌性 BALB/c 裸鼠的乳腺脂肪垫中。移植 8 周后,在麻醉下手术切除原发肿瘤。手术后,将溶于 0.5% 羧甲基纤维素钠和 0.2% Tween 80 溶剂中的 BAY 12-9566 以 100 mg/kg/天的剂量每日一次口服给药,持续 7 周,直至研究结束。对照组小鼠仅接受溶剂。[3]
药代性质 (ADME/PK)
血清浓度分析:采用反相高效液相色谱-紫外检测法测定小鼠血清中BAY 12-9566的浓度。血清样品经乙酸乙酯萃取、蒸发后用流动相复溶。分析采用1%乙酸和乙腈混合液梯度洗脱,并在290 nm波长下进行紫外检测。BAY 12-9566的保留时间为7.4分钟。[3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
连续7周每日口服100 mg/kg/天的BAY 12-9566,小鼠体重未受影响,表明该治疗无明显毒性作用。[3]
参考文献

[1]. Protease inhibitors: current status and future prospects. J Med Chem. 2000 Feb 10;43(3):305-41.

[2]. BAY 12-9566, a novel inhibitor of matrix metalloproteinases with antiangiogenic activity. Clin Cancer Res. 1999 Nov;5(11):3603-7.

[3]. Activity of biphenyl matrix metalloproteinase inhibitor BAY 12-9566 in a human breast cancerorthotopic model. Clin Exp Metastasis. 2003;20(5):407-12.

其他信息
坦诺司他是一种属于联苯类的有机氯化合物。坦诺司他是一种联苯类基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(MMPI),具有潜在的抗肿瘤活性。坦诺司他可抑制MMP-2、MMP-3和MMP-9,从而抑制细胞外基质降解,并可能抑制血管生成、肿瘤生长、侵袭和转移。MMP至少含有18个含锌内肽,能够降解胶原蛋白和蛋白聚糖。药物适应症:已对其用于治疗胰腺癌、肺癌、卵巢癌和骨关节炎进行了研究。
BAY 12-9566是一种新型的非肽类联苯基质金属蛋白酶抑制剂,具有口服生物利用度。[3]
- 它对多种MMP表现出纳摩尔级的抑制活性。 [3]
- 尽管所有涉及 BAY 12-9566 的癌症临床试验均已停止,但这种 MMP 抑制剂从未用于乳腺癌的临床试验。本研究结果表明,它可能是一种有效且安全的口服辅助治疗方法,可用于乳腺癌手术。[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H19O3SCL
分子量
410.91316
精确质量
410.074
CAS号
179545-77-8
相关CAS号
(Rac)-Tanomastat;179545-76-7
PubChem CID
6918336
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.33g/cm3
沸点
620.1ºC at 760 mmHg
熔点
110-110.5ºC
闪点
328.8ºC
蒸汽压
3.07E-16mmHg at 25°C
折射率
1.662
LogP
6.072
tPSA
79.67
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
504
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C1=CC=C(C=C1)SC[C@@H](CC(=O)C2=CC=C(C=C2)C3=CC=C(C=C3)Cl)C(=O)O
InChi Key
JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H19ClO3S/c24-20-12-10-17(11-13-20)16-6-8-18(9-7-16)22(25)14-19(23(26)27)15-28-21-4-2-1-3-5-21/h1-13,19H,14-15H2,(H,26,27)/t19-/m1/s1
化学名
(2S)-4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-4-oxo-2-(phenylsulfanylmethyl)butanoic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4336 mL 12.1681 mL 24.3362 mL
5 mM 0.4867 mL 2.4336 mL 4.8672 mL
10 mM 0.2434 mL 1.2168 mL 2.4336 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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