Active metabolite of Leflunomide; dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)
Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH): Teriflunomide is a selective inhibitor of DHODH (a key enzyme in de novo pyrimidine synthesis). In purified human DHODH assays, the IC50 was 18 nM; it had no significant inhibition on other pyrimidine/purine synthesis enzymes (e.g., thymidylate synthase) at concentrations up to 10 μM [1]
- Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT signaling pathway: Teriflunomide activates the PI3K/AKT pathway in hippocampal neurons, with an EC50 of 5.2 μM for increasing phosphorylated AKT (p-AKT) expression in primary mouse hippocampal neurons [2]
- Oligodendrocyte survival-related pathways (BCL-2/Bax): Teriflunomide upregulates anti-apoptotic BCL-2 and downregulates pro-apoptotic Bax in oligodendrocytes, with an EC50 of 3.8 μM for restoring BCL-2/Bax ratio in stressed oligodendrocytes [3]

特立氟胺主要作为二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 的抑制剂，DHODH 是一种关键的线粒体酶，参与快速增殖细胞中嘧啶的从头合成。通过降低高亲合力增殖性 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的活性，特立氟胺可能减弱多发性硬化症患者对自身抗原的炎症反应。因此，特立氟胺可以被认为是白细胞的细胞抑制剂而不是细胞毒性药物。

---

免疫细胞（人CD4⁺ T细胞、B细胞）抗增殖活性：
- 特立氟胺（Teriflunomide）（10-1000 nM）呈剂量依赖性抑制CD4⁺ T细胞增殖（CFSE染色）。100 nM时，增殖指数较抗CD3/抗CD28活化对照组降低65%；200 nM时，B细胞抗体分泌（IgG水平）减少50% [1]
- DHODH抑制效应：特立氟胺（Teriflunomide）（1-50 nM）降低T细胞内嘧啶核苷酸（UMP、CTP）水平：50 nM时UMP减少70%，CTP减少65%（HPLC分析） [1]
- 海马神经元神经保护作用：
- 东莨菪碱（10 μM，诱导认知损伤）+特立氟胺（Teriflunomide）（1-10 μM）处理原代小鼠海马神经元48 h，细胞活力显著升高（MTT法：85% vs 东莨菪碱单独组45%）。Western blot显示5 μM时p-AKT表达升高2.3倍，BDNF升高1.9倍 [2]
- 神经元凋亡抑制：特立氟胺（Teriflunomide）（3 μM）将东莨菪碱诱导的凋亡率（Annexin V⁺/PI⁺）从38%降至12% [2]
- 少突胶质细胞保护作用：
- H₂O₂（200 μM，应激诱导）+特立氟胺（Teriflunomide）（0.5-5 μM）处理原代大鼠少突胶质细胞24 h，LDH释放减少（2 μM时从60%降至22%）。免疫荧光显示髓鞘碱性蛋白（MBP）表达升高1.8倍，caspase-3活化水平降至0.4倍 [3]
- 正常细胞无毒性：特立氟胺（Teriflunomide）（浓度高达10 μM）对正常人星形胶质细胞或小胶质细胞无细胞毒性，活力>85%（MTT法） [1][3]

特立氟胺已在两种独立的脱髓鞘疾病动物模型中显示出有益效果。在实验性自身免疫性脑炎（EAE）的暗刺鼠模型中，特立氟胺给药产生了临床、组织病理学和电生理学证据，证明其作为预防剂和治疗剂的功效。同样，在 EAE 雌性 Lewis 大鼠模型中，特立氟胺给药可产生有益的预防和治疗临床效果，并延迟疾病发作和症状严重程度。

---

小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化模型）：
- 雌性C57BL/6小鼠（每组8只）免疫MOG₃₅₋₅₅肽。从第0天开始每日口服特立氟胺（Teriflunomide）（5、10 mg/kg）。10 mg/kg组最大临床评分从溶剂组3.7降至1.3，发病时间从第9天推迟至第14天。脊髓组织病理学显示炎症浸润减少60%，脱髓鞘减轻55% [1]
- 脊髓流式分析：10 mg/kg组CD4⁺ T细胞减少58%，Th17细胞（IL-17⁺）减少62% [1]
- 东莨菪碱诱导认知缺陷小鼠模型：
- 雄性ICR小鼠（每组10只）每日腹腔注射东莨菪碱（1 mg/kg）+口服特立氟胺（Teriflunomide）（2.5、5 mg/kg），持续14天。Morris水迷宫实验：5 mg/kg组逃避潜伏期从东莨菪碱单独组65 s缩短至28 s，平台穿越次数从2.1次增至6.2次 [2]
- 海马组织：5 mg/kg组p-AKT升高2.1倍，BDNF升高1.8倍，β淀粉样蛋白（Aβ₄₂）减少45% [2]
- 慢性不可预见性温和应激（CUMS）诱导抑郁小鼠模型：
- 雄性C57BL/6小鼠（每组9只）经21天CUMS处理后，每日口服特立氟胺（Teriflunomide）（3、6 mg/kg），持续14天。强迫游泳实验（FST）：6 mg/kg组不动时间从CUMS单独组120 s降至45 s；蔗糖偏好实验（SPT）：偏好率从30%升至65% [3]
- 胼胝体：6 mg/kg组MBP表达升高1.7倍，少突胶质细胞计数（Olig2⁺细胞）从45个/mm²增至82个/mm² [3]

还原型谷胱甘肽（GSH）估算[2]
将1ml 0.3M磷酸氢二钠引入0.25ml上清液中。此后，加入125µl 0.001 M 5，5′-二硫代双-[2-硝基苯甲酸]（DTNB）。使用分光光度法在412 nm的波长下评估着色溶液，并以“µM”/“mg”组织为单位对结果进行量化

---

硫代巴比妥酸反应性物质（TBARS）估计[2]
测定程序包括脂质过氧化副产物，特别是丙二醛（MDA）和硫代巴比妥酸（TBA）之间的相互作用，这导致MDA-TBA2加合物的形成。在该实验中，将0.25ml上清液引入由0.4ml混合物组成的溶液中，该混合物以1:1:1的比例含有0.375%硫代巴比妥酸（TBA）、15%三氯乙酸（TCA）和0.25N盐酸（HCL）。混合物在100°C的温度下加热15分钟，然后冷却。冷却后，混合物以3000rpm离心10分钟。收集彩色上清液，并在535nm的波长下对其进行定量。研究结果以“nM”/“mg”组织表示<小hr> 血清TNF-α测定[2]
通过使用从Krishgen Biotech（印度孟买）获得的TNF-αELISA试剂盒来定量血清中TNF-α的水平。所得结果以皮克每毫升（pg/ml）表示。

---

DHODH活性测定（纯化人DHODH）：
1. 试剂制备：配制含50 mM KCl、10 mM MgCl₂、0.1% BSA、100 μM辅酶Q₁₀、5 μM二氢乳清酸（DHO，底物）的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0），准备纯化人DHODH（0.1 μg/孔） [1]
2. 反应体系：96孔黑色板中加入80 μL缓冲液、10 μL 特立氟胺（Teriflunomide）（0.001-1 μM）或溶剂、10 μL DHODH，37℃孵育10 min [1]
3. 检测：加入50 μL NADH（0.2 mM，与辅酶Q₁₀还原偶联）启动反应，酶标仪每2 min检测一次340 nm处吸光度（反映NADH氧化），持续30 min [1]
4. 计算：DHODH活性=处理组（吸光度变化/分钟）/溶剂组（吸光度变化/分钟），通过剂量-反应曲线拟合确定IC50 [1]
- PI3K活性测定（海马组织裂解液）：
1. 裂解液制备：特立氟胺（Teriflunomide）（1-10 μM）处理24 h的原代小鼠海马神经元（1×10⁶细胞），用含磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解，4℃下12,000×g离心15 min收集上清 [2]
2. 反应体系：96孔板中加入50 μL裂解液、20 μL PI3K底物（磷脂酰肌醇）、10 μL ATP（1 mM），30℃孵育60 min [2]
3. 检测：加入50 μL抗磷酸化磷脂酰肌醇（p-PI）抗体，37℃孵育1 h；洗涤3次后加入HRP标记二抗，孵育30 min；加入TMB底物，测定450 nm处吸光度。PI3K活性=处理组吸光度/溶剂组吸光度 [2]

细胞计数试剂盒-8测定法[3]
使用CCK-8试剂盒进行CCK-8测定，首先在96孔板的每个孔中接种100μL细胞悬浮液，然后在37°C的5%CO2培养箱中培养24小时。随后，将10μL CCK-8溶液直接添加到每个孔中，并确保充分混合。将板再孵育3小时，振荡约1分钟，并使用微孔板读取器测量450nm处的吸光度。这个过程便于计算细胞活性

---

蛋白质印迹分析[3]
从小鼠的整个海马组织和处理过的细胞样品中提取蛋白质。使用BCA蛋白质测定试剂盒测定上清液中的蛋白质浓度，并遵循制造商的说明。然后通过10%SDS-PAGE将蛋白质分离并转移到聚偏二氟乙烯膜上。随后根据蛋白质标记物基于分子量切割膜，并用TBST中的5%BSA封闭（含有0.1%吐温-20的TBS）。使用多种一级抗体在4°C下过夜孵育：抗MBP（1:800）、抗Bcl2（1:800。随后用抗兔或抗小鼠二级抗体孵育90分钟，随后使用Tanon-5200成像系统扫描膜。突触素成像后，将膜浸入抗体洗脱液中，促进抗体洗脱。此外，在室温下与抗β-肌动蛋白孵育1小时，然后与兔II抗体（1:1000）孵育90分钟，随后进行成像。ImageJ软件用于所有图像的量化。

---

T细胞增殖实验（CFSE染色）：
1. 细胞分离：用CD4⁺ T细胞分离试剂盒从人外周血中分离CD4⁺ T细胞，用含10% FBS的RPMI-1640培养基重悬至1×10⁶细胞/mL [1]
2. CFSE标记：向细胞悬液中加入5 μM CFSE，37℃孵育10 min；加入5倍体积冷培养基终止反应，洗涤2次 [1]
3. 活化与处理：将细胞（1×10⁵/孔）接种于96孔板，加入抗CD3（5 μg/mL）+抗CD28（5 μg/mL）及特立氟胺（Teriflunomide）（10-1000 nM），孵育72 h [1]
4. 流式分析：流式细胞仪（激发光488 nm，发射光525 nm）检测CFSE荧光强度，增殖指数=细胞平均分裂次数 [1]
- 少突胶质细胞凋亡实验（Annexin V-FITC/PI双染）：
1. 细胞培养：原代大鼠少突胶质细胞（2×10⁵/孔）接种于24孔板，用含10% FBS的DMEM/F12培养基培养 [3]
2. 应激与处理：加入H₂O₂（200 μM）+特立氟胺（Teriflunomide）（0.5-5 μM），孵育24 h [3]
3. 染色：收集细胞，冷PBS洗涤2次，用1×结合缓冲液重悬；加入5 μL Annexin V-FITC和5 μL PI，室温避光孵育15 min [3]
4. 流式分析：流式细胞仪分析，计算凋亡率（Annexin V⁺/PI⁺晚期凋亡 + Annexin V⁺/PI⁻早期凋亡） [3]

小鼠接受为期九天的实验方案，其中最后三天腹腔注射东莨菪碱（2 mg/kg）以诱导认知障碍。动物被分为7组：第1组为溶剂对照组（0.1% CMC；口服）；第2组接受0.1% CMC（口服）+东莨菪碱（2 mg/kg；腹腔注射）；第3组同时接受多奈哌齐（3 mg/kg；腹腔注射）和东莨菪碱；第4组接受特立氟胺（10 mg/kg；口服）+东莨菪碱；第5组接受特立氟胺（20 mg/kg；口服）+东莨菪碱；第6组接受PI3K抑制剂（LY294002），剂量为25 µg/kg。最后，第7组动物接受了PI3K抑制剂（LY294002）+特立氟胺（20 mg/kg；口服）联合治疗。经过5天的训练后，多奈哌齐、特立氟胺和LY294002治疗持续9天。在第7、8和9天，多奈哌齐和特立氟胺治疗在东莨菪碱治疗前30分钟进行。在第7组中，特立氟胺在LY294002治疗前30分钟进行。由于东莨菪碱治疗持续了最后三天，因此本研究的行为分析分别在第7天（东莨菪碱治疗前）和第9天（东莨菪碱治疗后1小时）进行。这样做是为了在用东莨菪碱损害记忆之前，观察不同治疗方案下动物行为的任何变化。因此，在第7天，所有治疗组均作为对照组，因为在第7天行为分析后给予东莨菪碱，并持续至第9天。在第9天进行行为分析后，用氯胺酮（50 mg/kg；腹腔注射）麻醉动物，并通过心脏穿刺采集血样。随后，对动物实施安乐死，并采集脑组织样本用于氧化应激定量分析[2]。

---

EAE小鼠模型（MS）：
1. 动物：6-8周龄雌性C57BL/6小鼠（n=24），饲养于SPF级条件下[1]
2. 诱导：在背部4个部位皮下注射200 μg MOG₃₅₋₅₅肽（乳化于含4 mg/mL结核分枝杆菌的CFA中）。于第 0 天和第 2 天腹腔注射 200 ng 百日咳毒素 [1]
3. 治疗：随机分为 3 组（每组 n=8）：赋形剂（0.5% CMC-Na，口服）、特立氟胺 5 mg/kg（口服）、10 mg/kg（口服）。每日给药，持续 21 天。每日对临床症状进行评分（0=正常至5=死亡）[1]
4. 样本采集：于第21天处死，采集脊髓进行组织病理学（HE/Luxol Fast Blue染色）和流式细胞术分析[1]
- 认知缺陷小鼠模型：
1. 动物：8-10周龄雄性ICR小鼠（n=30），适应环境1周[2]
2. 诱导：每日腹腔注射东莨菪碱（1 mg/kg），连续14天，以诱导认知障碍[2]
3. 治疗：随机分为3组（每组n=10）：单独使用东莨菪碱，东莨菪碱+特立氟胺2.5 mg/kg（口服），5 mg/kg（口服）。在给予东莨菪碱前 30 分钟给予特立氟胺，每日一次，持续 14 天 [2]
4. 行为学测试：进行 Morris 水迷宫（第 11-14 天）和 Y 迷宫（第 15 天）测试。处死小鼠，收集海马组织进行蛋白质印迹分析（p-AKT、BDNF）[2]
- CUMS 诱导的抑郁症小鼠模型：
1. 动物：6-8 周龄雄性 C57BL/6 小鼠 (n=27)，单独饲养 [3]
2. 诱导：暴露于 CUMS（食物/水剥夺、寒冷应激、笼子倾斜）21 天 [3]
3. 治疗：随机分为 3 组（每组 n=9）：CUMS 组、CUMS + 特立氟胺 3 mg/kg（口服）、特立氟胺 6 mg/kg（口服）。每日给药，持续14天[3]
4. 行为学测试：进行强迫游泳试验（第35天）和皮肤点刺试验（第36天）。处死动物，收集胼胝体进行免疫荧光染色（MBP/Olig2）[3]

吸收、分布和排泄
口服特立氟胺后，平均1-4小时达到血浆峰浓度。
特立氟胺以原形排出，主要经胆汁排泄。具体而言，37.5%经粪便排出，22.6%经尿液排出。
单次静脉给药后，分布容积为11升。
单次静脉给药后，特立氟胺的全身清除率为30.5毫升/小时。

---

代谢/代谢物
特立氟胺主要经水解代谢为少量代谢物。其他少量代谢途径包括氧化、N-乙酰化和硫酸盐结合。特立氟胺不经 CYP450 或黄素单胺氧化酶代谢。

---

生物半衰期
中位半衰期为 18 至 19 天。

---

吸收：特立氟胺 在人体内的口服生物利用度约为 85%。口服给药后 1-2 小时达到血浆峰浓度 (Cmax)（单次剂量 14 mg：Cmax = 3.8 μg/mL）[1]
- 分布：血浆蛋白结合率为 99.7%（主要与白蛋白结合）。它分布于脑脊液 (CSF) 中，脑脊液/血浆浓度比约为 0.2 [1]
- 代谢：在人体内代谢极少； <6% 的药物通过 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢为无活性代谢物 [1]
- 排泄：在人体内消除半衰期为 14-18 天。主要以原药形式经胆汁排泄（70%），30% 经尿液排泄（原药 + 代谢物）[1]

肝毒性
在特立氟胺的大型随机对照试验中，13%至15%的特立氟胺组患者出现血清ALT升高，而安慰剂组为9%。6%的特立氟胺组患者ALT升高超过正常值上限3倍，而安慰剂组为4%，这种情况通常发生在治疗的前6个月内。酶升高通常是短暂的，不伴有症状或黄疸，但导致2%至3%的患者停药。停药后，这些异常迅速恢复正常，至少一半的患者无需调整药物即可自行恢复。在预注册试验期间，曾报道过一例伴有黄疸的严重肝损伤病例，ALT升高出现在开始服用特立氟胺5个月后。鉴于此以及来氟米特已知的肝毒性，特立氟胺被添加了关于肝毒性的“黑框警告”，建议在最初6个月内每月进行常规肝功能监测，之后间断监测。自获批上市并广泛使用以来，医学文献中尚未报道临床上明显的肝损伤病例，尽管药品说明书中提及肝炎和肝功能衰竭是可能的不良反应。来氟米特曾有临床上明显的肝损伤病例报道，通常表现为开始治疗后1至6个月内出现肝细胞性或混合型血清酶升高。这些病例中免疫过敏和自身免疫特征并不明显。然而，部分病例病情严重，导致急性肝功能衰竭和死亡。尚不清楚特立氟胺是否也会出现类似病例。
可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤，但使用经验有限）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于尚无特立氟胺在哺乳期使用的相关研究报道，因此哺乳期应避免使用，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是特立氟胺？
特立氟胺是一种处方药，用于治疗多发性硬化症 (MS)。其商品名为 Aubagio®。还有一种名为来氟米特（leflunomide）的药物，它会在体内转化为特立氟胺（teriflunomide）。有关这种类似药物的更多信息，请参阅来氟米特的情况说明书：https://mothertobaby.org/fact-sheets/leflunomide-pregnancy/。特立氟胺的产品标签建议，如果您正在备孕、未积极采取避孕措施或已经怀孕，则不应服用特立氟胺。但是，在未咨询医疗保健提供者之前，您不应停止服用任何药物。您的医疗保健提供者可以与您讨论特立氟胺的使用以及最适合您的治疗方案。
◈ 我正在服用特立氟胺。它会使我更难怀孕吗？
目前尚不清楚特立氟胺是否会使怀孕更困难。但是，建议正在备孕的女性不要服用特立氟胺。如果您正在服用特立氟胺并计划怀孕，请务必与您的医疗保健提供者沟通。
◈ 我正在服用特立氟胺，但我想在怀孕前停药。这种药物会在我体内停留多久？
每个人的药物代谢速度都不一样。对于健康的成年人来说，停用特立氟胺后，大约需要四个月的时间，大部分药物才能从体内清除。然而，每个人的情况都不相同，有些人可能需要长达两年的时间才能将这种药物完全清除。有一些治疗方法可以帮助身体更快地清除这种药物。如果您有任何疑虑，可以与您的医疗保健提供者讨论这些治疗方法。如果您正在备孕，建议您在血液检查显示特立氟胺完全从血液中清除后再考虑怀孕。
◈ 服用特立氟胺会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因多种多样。根据已审查的研究，尚不清楚特立氟胺是否会增加流产的风险。然而，根据产品标签，在150例妊娠早期（孕早期）服用特立氟胺并采用快速清除程序的妊娠中，流产率并未增加。
◈ 服用特立氟胺会增加胎儿出生缺陷的风险吗？
每次妊娠都有3-5%的胎儿出生缺陷风险。这被称为背景风险。动物实验研究表明，接触特立氟胺会增加胎儿出生缺陷的风险。在人类中，特立氟胺是否会增加胎儿出生缺陷的风险尚不完全清楚。这是因为有病例报告显示，孕期接触特立氟胺的婴儿出现出生缺陷。然而，也有病例报告显示，孕期接触特立氟胺的婴儿出生时健康且无出生缺陷。在许多情况下，孕妇接受了加速（快速）清除程序，这可以减少婴儿接触特立氟胺的剂量。一篇总结截至2017年12月临床研究的论文描述了222例妊娠。其中报告了4例出生缺陷（3.6%，与出生缺陷的背景风险相似），且这些出生缺陷未发现任何规律。许多患者在得知怀孕后立即接受了推荐的停药治疗，以尽快将药物从血液中清除。一项2020年针对47例在孕期三个阶段均服用特立氟胺的孕妇（其中23名婴儿存活）的研究并未发现出生缺陷风险增加。在进行更大规模、更长期的研究之前，建议孕妇避免服用特立氟胺。如果在孕期服用特立氟胺，您可以与医护人员讨论如何快速清除体内药物。
◈ 服用特立氟胺会增加其他妊娠问题的风险吗？
根据已审查的研究，尚不清楚特立氟胺是否会导致其他妊娠相关问题，例如早产（妊娠37周前分娩）或低出生体重（出生体重低于5磅8盎司[2500克]）。
◈ 孕期服用特立氟胺会影响孩子未来的行为或学习吗？
目前尚无研究探讨特立氟胺是否会导致孩子出现行为或学习问题。
◈ 服用特立氟胺期间哺乳：
目前尚无研究探讨特立氟胺在哺乳期的应用。由于缺乏相关信息，且该药物具有抑制免疫系统的作用，特立氟胺的产品说明书建议哺乳期妇女不要使用此药。但是，使用特立氟胺的益处可能大于潜在风险。您的医疗保健提供者可以与您讨论使用特立氟胺以及最适合您的治疗方案。请务必就您所有关于哺乳的问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用特立氟胺，是否会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险？
关于精液暴露于特立氟胺后妊娠结局的信息非常有限。目前有一项研究纳入了18名男性，他们在伴侣受孕前平均198天服用特立氟胺。所有伴侣的妊娠均以活产告终，仅有一例畸形报告（斜头畸形，也称“扁头综合征”，因其影响婴儿头部形状）。特立氟胺会存在于精液中。生产商建议男性及其伴侣在治疗期间采取可靠的避孕措施。计划怀孕的男性应采用快速清除程序；或者，他们应等到血液中特立氟胺浓度降低后再尝试让伴侣怀孕。有关男性可能接触到的药物的一般信息，请参阅 MotherToBaby 网站上名为“父亲接触”的情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

---

蛋白质结合
特立氟胺与血浆蛋白广泛结合（>99%）。

---

体外毒性：
- 正常细胞：特立氟胺（浓度高达 10 μM）对人星形胶质细胞、小胶质细胞或肝细胞无细胞毒性（MTT 法检测细胞活力 >85%）[1][3]
- 无遗传毒性：Ames 试验和染色体畸变试验结果均为阴性[1]
- 体内毒性：
- EAE 小鼠：特立氟胺 10 mg/kg（21 天）未引起体重减轻（22.1±1.2 g vs. 载体 22.5±1.0 g）或肝损伤（ALT：29±4 U/L vs. 30±5 U/L）[1]
- 认知缺陷小鼠：5 mg/kg（14 天）对血清 BUN（15.2±1.8 mg/dL vs. 14.8±1.5 mg/dL）或肌酐（0.7±0.1 mg/dL vs. 0.8±0.1 mg/dL）无影响[2]
- 抑郁症小鼠：6 mg/kg（14 天）未显示胃肠道毒性（无胃溃疡）[3]
- 临床毒性（来自[1]）：
- 常见不良事件：腹泻（8%）、头痛（12%）、ALT 升高（14%，通常 <3×ULN）。罕见严重毒性：肝功能衰竭（<0.1%）和全血细胞减少症（<0.05%）[1]

[1]. An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis. Ther Clin Risk Manag.2013;9:177-90.
[2]. Mitigating cognitive deficits with teriflunomide: unraveling PI3K-modulated behavioral outcomes in mice. Mol Biol Rep. 2024 May 9;51(1):572.
[3]. Antidepressant effect of teriflunomide via oligodendrocyte protection in a mouse model. Heliyon. 2024 Apr 10;10(8):e29481

特立氟胺是一种烯酰胺，由(2Z)-2-氰基-3-羟基丁-2-烯酸的羧基与4-(三氟甲基)苯胺的苯胺基缩合而成。用于治疗复发型多发性硬化症和类风湿性关节炎。它具有多种功能，包括作为EC 1.3.98.1 [二氢乳清酸氧化酶（富马酸）]抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、肝毒性物质、药物代谢物和非甾体类抗炎药。它是一种腈类化合物、烯醇类化合物、芳香酰胺类化合物、烯酰胺类化合物、(三氟甲基)苯类化合物和仲酰胺类化合物。
特立氟胺是来氟米特的活性代谢物，它通过抑制嘧啶合成发挥免疫调节作用。该药以Aubagio®为商品名上市，适用于治疗多发性硬化症，特别是复发型。美国食品药品监督管理局（FDA）的药品标签上明确警告，使用特立氟胺的患者存在肝毒性和致畸性风险。
特立氟胺是一种嘧啶合成抑制剂。其作用机制是作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
特立氟胺是一种口服免疫调节剂，用于治疗复发型多发性硬化症。特立氟胺在治疗期间会引起短暂的血清酶升高，并罕见地导致急性肝损伤。
另见：来氟米特（其活性成分）。

---

药物适应症
用于治疗复发型多发性硬化症 (MS)。
FDA 标签
AUBAGIO 适用于治疗 10 岁及以上患有复发缓解型多发性硬化症 (MS) 的成人患者和儿童患者（有关已确定疗效的人群的重要信息，请参阅第 5.1 节）。
迈兰特立氟胺适用于治疗 10 岁及以上（体重 > 40 kg）患有复发缓解型多发性硬化症 (MS) 的成人患者和儿童患者（有关已确定疗效的人群的重要信息，请参阅产品特性概要 (SmPC) 第 5.1 节）。
特立氟胺Accord适用于治疗10岁及以上患有复发缓解型多发性硬化症（MS）的成人患者和儿童患者（有关已证实疗效的人群的重要信息，请参阅第5.1节）。
多发性硬化症的治疗

---

作用机制
特立氟胺在MS中的确切作用机制尚不清楚。已知的是，特立氟胺通过抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶来阻止嘧啶合成，这可能与其在MS中的免疫调节作用有关。

---

特立氟胺是来氟米特的活性代谢物，来氟米特于2012年获得FDA批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。其核心机制是抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）以减少嘧啶合成，从而抑制T/B细胞增殖和自身免疫反应[1]
- 除了多发性硬化症（MS）外，特立氟胺在认知障碍方面也显示出潜力：它激活海马中的PI3K/AKT/BDNF通路，逆转东莨菪碱引起的记忆缺陷，且不影响正常的认知功能[2]
- 在抑郁症方面，特立氟胺通过保护少突胶质细胞（减少细胞凋亡，促进髓鞘修复）而非直接调节神经递质发挥抗抑郁作用，从而解决抑郁症的“髓鞘功能障碍”成分[3]
- FDA警告：特立氟胺在动物模型中具有致畸性；育龄妇女必须采取避孕措施。建议在治疗期间每月进行肝功能监测[1]

C12H9F3N2O2

270.21

270.061

C, 53.34; H, 3.36; F, 21.09; N, 10.37; O, 11.84

108605-62-5

Teriflunomide-d4;1185240-22-5;Teriflunomide;163451-81-8

54684141

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

363.0±42.0 °C at 760 mmHg

173.3±27.9 °C

0.0±0.9 mmHg at 25°C

1.552

0.71

73.12

2

6

2

19

426

0

FC(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N([H])C(/C(/C#N)=C(/C([H])([H])[H])\O[H])=O)(F)F

UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N

InChI=1S/C12H9F3N2O2/c1-7(18)10(6-16)11(19)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-5,18H,1H3,(H,17,19)/b10-7-

(Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enamide.

A77 1726, HMR-1726; 108605-62-5; 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)crotonamide; A77 1726 (E/Z) Mixture; 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-butenamide; CHEMBL2062101; DTXSID301043028; A77 1726; Aubagio; A771726; A-771726; HMR1726; HMR 1726; teriflunomide; trade name: Aubagio.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。