TG 100801

别名: TG100801; TG-100801; TG 100801 4-氯-3-(5-甲基-3-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)苯并[e][1,2,4]噻嗪-7-基)苯基苯甲酸; 4-氯-3-[5-甲基-3-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-1,2,4-苯并三嗪-7-基]苯酚苯甲酸酯; 4-Chloro-3-(5-methyl-3-((4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)-amino)benzo[e][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl benzoate
目录号: V5007 纯度: ≥98%
TG 100801(TG-100801;TG100801)是TG-100572(TG 100572)的酯前药。
TG 100801 CAS号: 867331-82-6
产品类别: VEGFR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
Other Sizes

Other Forms of TG 100801:

  • TG 100801 Hydrochloride
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
TG 100801 (TG-100801; TG100801) 是 TG-100572 (TG 100572) 的酯前药。 TG100801 是一种新型、有效的 VEGFr2 和 Src 家族 (Src/YES) 激酶双重抑制剂,有可能用于治疗 AMD(年龄相关性黄斑变性)。可局部给药,可抑制 RTK(受体酪氨酸激酶)和 Src 激酶,如 VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、FGFR2、PDGFRβ、Fgr、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Src 和 Yes,IC50 为 2、7分别为 、2、16、13、5、0.5、6、0.1、0.4、1、0.2 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
VEGFR1 (IC50 = 2 nM); VEGFR2 (IC50 = 7 nM); FGFR1 (IC50 = 2 nM); FGFR2 (IC50 = 16 nM); PDGFRβ (IC50 = 13 nM)
体外研究 (In Vitro)
TG 100801 是一种局部应用并以滴眼剂形式给药的前药,在眼内很容易转变为活性 TG 100572。已证明 TG 100572 抑制 hRMVEC 细胞的增殖,IC50 为 610±72 nM[ 1]。 TG100572 中的酚部分衍生形成 TG 100801 生成酯。它在水解速率和稳定性(化学和物理)之间表现出极好的平衡。虽然 TG 100801 中的酯基可防止与激酶活性位点的重要相互作用,但单独使用时缺乏显着的抗激酶活性。然而,当接触到哺乳动物组织中普遍存在的酯酶时,TG 100801 会很快变得活跃。 TG 100572 对 RTK 和 Src 家族成员(包括 VEGFR1 和 R2、FGFR1 和 R2 以及 PDGFRβ)表现出亚纳摩尔活性。 TG 100572 抑制血管内皮细胞增殖 (ED50=610±71 nM) 并防止细胞外信号调节激酶被 VEGF 磷酸化。在快速增殖但不静止的内皮细胞培养物中,TG 100572 会诱导细胞凋亡[2]。
体内研究 (In Vivo)
TG 100801 在激光诱导脉络膜新生血管模型中表现出良好的疗效,具有不良的体循环和优异的眼部药代动力学。 30 分钟 (Tmax) = 0.5 小时内,TG 100572 在脉络膜和巩膜中的浓度达到 23.4 µM (Cmax)。然而,视网膜中的 TG 100572 水平相对较低。 TG 100572 在眼组织中的半衰期非常短,因此为了维持眼内适当的药物水平,该化合物每天至少局部使用一次。在使用 TG 100572 的配方中,可达到的最高浓度为 0.7% w/v[1]。局部应用 TG 100801 后,血浆中均检测不到 TG 100801 和 TG 100572,即使延长给药方案,也未观察到负面安全信号(如体重减轻)。外用 TG 100801 可抑制视网膜静脉闭塞和脉管系统荧光素渗漏,以及小鼠激光诱导的脉络膜新生血管形成。根据光学相干断层扫描在大鼠模型中测定的结果,它还可以减少视网膜增厚。当 TG 100572 对激光诱导脉络膜新生血管 (CNV) 模型中的小鼠全身给药时,病情得到显着抑制,但体重减轻可能表明全身毒性[2]。
动物实验
大鼠:将10 µL TG 100801(浓度分别为0.3%、0.6%或1%)或赋形剂滴于长Evans大鼠的双眼。在三天内,每只眼睛共接受五次滴眼给药:第2天给药两次,第3天早上给药一次,分别在激光诱导血栓形成前1小时和后6小时进行。有两种方法可用于评估最后一次滴眼给药后1小时的视网膜水肿情况[2]。
参考文献

[1]. Development of prodrug 4-chloro-3-(5-methyl-3-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate (TG100801): a topically administered therapeutic candidate in clinical trials for the treatment of age-related macular degeneration. J Med Chem. 2008 Mar 27;51(6):1546-59.

[2]. Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema. Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.

其他信息
TG100801 是一种用于治疗黄斑变性的局部用药激酶抑制剂。它以滴眼液的形式无创给药,旨在抑制 VEGF 介导的渗漏以及与炎症、水肿和血管生成相关的其他激酶靶点,这些病理特征是年龄相关性黄斑变性 (AMD) 和其他眼后部疾病(包括糖尿病性黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变)的病理标志。
药物适应症
已在黄斑变性的治疗中进行研究。
作用机制
TG100801 是首个进入临床的局部用药、多靶点血管内皮生长因子受体 (VEGFR)/Src 激酶抑制剂。在相关的黄斑变性临床前模型中,TG100801 显著降低了 VEGF 介导的视网膜渗漏和脉络膜新生血管形成。在基于细胞的实验中,局部滴眼后,TG100572(由TG100801渗透眼内转化而来的活性药物)被证实能够诱导负责新生血管形成的增殖性内皮细胞凋亡,并抑制炎症介导的过程(通过体外内毒素诱导的一氧化氮释放来衡量)。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C33H30CLN5O3
分子量
580.076
精确质量
579.203
元素分析
C, 68.33; H, 5.21; Cl, 6.11; N, 12.07; O, 8.27
CAS号
867331-82-6
相关CAS号
TG 100801 Hydrochloride;1018069-81-2
PubChem CID
11973736
外观&性状
Brown to reddish brown solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
747.9±70.0 °C at 760 mmHg
闪点
406.1±35.7 °C
蒸汽压
0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率
1.669
LogP
6.64
tPSA
89.47
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
42
分子复杂度/Complexity
848
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C1C=CC=CC=1)OC1C=C(C2C=C(C)C3C(=NN=C(NC4C=CC(OCCN5CCCC5)=CC=4)N=3)C=2)C(Cl)=CC=1
InChi Key
JMGXJHWTVBGOKG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C33H30ClN5O3/c1-22-19-24(28-21-27(13-14-29(28)34)42-32(40)23-7-3-2-4-8-23)20-30-31(22)36-33(38-37-30)35-25-9-11-26(12-10-25)41-18-17-39-15-5-6-16-39/h2-4,7-14,19-21H,5-6,15-18H2,1H3,(H,35,36,38)
化学名
[4-chloro-3-[5-methyl-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenyl] benzoate
别名
TG100801; TG-100801; TG 100801
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~5.6 mg/mL (~9.6 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7239 mL 8.6195 mL 17.2390 mL
5 mM 0.3448 mL 1.7239 mL 3.4478 mL
10 mM 0.1724 mL 0.8620 mL 1.7239 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00414999 Completed Drug: TG100801 Macular Degeneration
Diabetic Retinopathy
TargeGen November 2006 Phase 1
NCT00509548 Terminated Drug: TG100801 Macular Degeneration
Choroidal Neovascularization
TargeGen July 2007 Phase 2
生物数据图片
  • Ocular distribution of 14C-TG100801 following topical instillation in the rabbit. Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.
  • Topical delivery of TG100801 in a murine model of choroidal neovascularlization (CNV). Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.
  • Fluorescein leakage after topical delivery of TG100801 in a rat model of retinal vein occlusion. Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.
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