| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR1 (IC50 = 2 nM); VEGFR2 (IC50 = 7 nM); FGFR1 (IC50 = 2 nM); FGFR2 (IC50 = 16 nM); PDGFRβ (IC50 = 13 nM)
TG 100801 is a prodrug of TG 100572, which is a multi-targeted kinase inhibitor. The active metabolite TG 100572 inhibits receptor tyrosine kinases (RTKs) and Src kinases. The targets of TG 100572 include VEGFR1, VEGFR2, FGFR1, FGFR2, PDGFRβ, and the Src family kinases Fgr, Fyn, Hck, Lck, Lyn, Src, and Yes. The IC50 values for these targets range from 0.1 to 16 nM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
TG 100801 是一种局部外用前药，以滴眼剂形式给药，在眼内易于转化为活性药物 TG 100572。研究表明，TG 100572 可抑制 hRMVEC 细胞的增殖，IC50 值为 610±72 nM[1]。TG 100572 中的酚羟基衍生化生成酯类化合物 TG 100801。TG 100801 的水解速率和稳定性（化学和物理稳定性）之间表现出极佳的平衡。虽然 TG 100801 中的酯基可阻止其与激酶活性位点的重要相互作用，但单独使用时，其抗激酶活性并不显著。然而，TG 100801 在接触到哺乳动物组织中普遍存在的酯酶时，会迅速被激活。 TG 100572 对 RTK 和 Src 家族成员（包括 VEGFR1 和 R2、FGFR1 和 R2 以及 PDGFRβ）表现出亚纳摩尔级的活性。TG 100572 可抑制血管内皮细胞增殖（ED50=610±71 nM），并阻止 VEGF 对细胞外信号调节激酶的磷酸化。在快速增殖但非静止的内皮细胞培养物中，TG 100572 可诱导细胞凋亡[2]。
TG 100801 是一种前药，经脱酯化后生成活性多靶点激酶抑制剂 TG 100572。TG 100572 对 Src 家族激酶以及 RTK（如 VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、FGFR2 和 PDGFRβ）均表现出亚纳摩尔级的活性。TG 100572 可抑制血管内皮细胞增殖，其 ED50 为 610±71 nM，并阻断 VEGF 诱导的细胞外信号调节激酶 (ERK) 磷酸化。它可诱导快速增殖的内皮细胞（而非静止的内皮细胞）凋亡。 TG 100572 抑制 hRMVEC 细胞增殖的 IC50 为 610±72 nM。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
TG 100801 在激光诱导脉络膜新生血管模型中表现出良好的疗效，全身循环不良，但眼部药代动力学优异。30 分钟内（Tmax = 0.5 小时），TG 100572 在脉络膜和巩膜中的浓度达到 23.4 µM（Cmax）。然而，TG 100572 在视网膜中的浓度相对较低。TG 100572 在眼组织中的半衰期很短，因此为了维持眼内合适的药物浓度，该化合物至少每天局部给药一次。使用 TG 100572 的制剂中，可达到的最高浓度为 0.7% w/v[1]。局部应用TG 100801后，血浆中检测不到TG 100801或TG 100572，即使延长给药时间，也未观察到不良安全信号（如体重减轻）。局部应用TG 100801可抑制小鼠视网膜静脉阻塞和荧光素血管渗漏，以及激光诱导的脉络膜新生血管形成。在小鼠模型中，光学相干断层扫描（OCT）显示TG 100801可减轻视网膜增厚。在激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型中，全身应用TG 100572可显著抑制病情，但同时也会出现体重减轻，这可能提示存在全身毒性[2]。TG 100801以滴眼液的形式局部给药，并在眼内迅速转化为活性药物TG 100572。该化合物设计用于局部眼部给药，以减少视网膜异常血管增生和血管渗漏。在激光诱导脉络膜新生血管（CNV）的小鼠模型中，全身给药TG 100572可显著抑制CNV。局部给药后，TG 100572在脉络膜和巩膜中的浓度在30分钟内达到23.4 μM（Cmax，Tmax=0.5小时），而在视网膜中的浓度相对较低。
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| 酶活实验 |
TG 100572 的体外激酶抑制试验包括将该化合物与各种重组激酶（VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、FGFR2、PDGFRβ、Src 家族激酶）在 ATP 和肽底物存在下孵育。加入激酶启动反应，加入含有 EDTA 的终止液终止反应。使用激酶活性检测试剂盒（例如均相时间分辨荧光 (HTRF) 或基于发光的检测方法）定量磷酸化底物的量。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。由于 TG 100801 是前药，因此这些试验中使用的是 TG 100572 本身。
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| 细胞实验 |
本研究采用人视网膜微血管内皮细胞 (hRMVECs) 评估 TG 100572 对内皮细胞增殖的影响。将细胞接种于 96 孔板中，并在 VEGF 存在下用不同浓度的 TG 100572（例如 0.1 nM 至 10 μM）处理。孵育 72 小时后，采用比色法（例如 MTS 或 WST-1）检测细胞增殖，并计算抑制细胞增殖的 IC50 值。细胞凋亡的评估方法为：用 Annexin V-FITC 和碘化丙啶对细胞进行染色，然后进行流式细胞术分析。
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| 动物实验 |
大鼠：将10 µL TG 100801（浓度分别为0.3%、0.6%或1%）或赋形剂滴于长Evans大鼠双眼。在三天内，每只眼睛共接受五次滴眼给药：第2天给药两次，第3天早上给药一次，分别在激光诱导血栓形成前1小时和后6小时给药。有两种方法可在最后一次滴眼给药后1小时评估视网膜水肿[2]。
在激光诱导脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型中评估TG 100801的体内疗效。对C57BL/6小鼠进行激光光凝以诱导CNV。每日多次（tid）以滴眼液形式局部给药TG 100801（例如，浓度为0.7% w/v）。经过一段时间（例如 7-14 天）的治疗后，使用荧光染色（例如 FITC-葡聚糖）测量脉络膜扁平标本中的 CNV 面积。CNV 的抑制程度以 CNV 面积与载体对照组相比的减少百分比表示。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
活性代谢物TG 100572在眼组织中的半衰期极短，因此需要每日至少三次（tid）局部给药，以维持眼内合适的药物浓度。使用TG 100572的制剂所能达到的最大浓度为0.7% w/v。在小鼠模型中，全身给药TG 100572与体重减轻相关，提示存在全身毒性。TG 100801的前药策略旨在将活性化合物局部递送至眼部，同时最大限度地减少全身暴露。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在激光诱导脉络膜新生血管（CNV）的小鼠模型中，全身给药TG 100572可显著抑制CNV，但会导致体重减轻，提示存在全身毒性。这支持了将TG 100801开发为局部用前药的设想，旨在通过将活性成分局部递送至眼部来提高治疗指数。TG 100801拟用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD），并为玻璃体内注射提供了一种非侵入性替代方案。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
TG100801 是一种用于治疗黄斑变性的局部用激酶抑制剂。它以滴眼液的形式无创给药，旨在抑制 VEGF 介导的渗漏以及其他与炎症、水肿和血管生成相关的激酶靶点——这些都是年龄相关性黄斑变性 (AMD) 和其他后部眼病（包括糖尿病性黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变）的病理特征。
药物适应症 目前正在进行治疗黄斑变性的研究。 作用机制 TG100801 是首个进入临床试验的局部用多靶点血管内皮生长因子受体 (VEGFR)/Src 激酶抑制剂。在相关的黄斑变性临床前模型中，TG100801 显著减少了 VEGF 介导的视网膜渗漏和脉络膜新生血管形成。在基于细胞的实验中，局部滴眼后，TG100572（一种源自TG100801并已渗透至眼内的活性药物）被证实能够诱导负责血管生成的增殖性内皮细胞凋亡，并抑制炎症介导的过程（通过体外内毒素诱导的一氧化氮释放来测量）。 TG 100801是一种前药，经脱酯化后生成活性多靶点激酶抑制剂TG 100572。其分子量为580.08 g/mol，分子式为C33H30ClN5O3。该化合物用于年龄相关性黄斑变性（AMD）的研究。TG 100801设计用于局部眼部给药。它仅供实验室研究使用，并已收录于化学数据库中。 |
| 分子式 |
C33H30CLN5O3
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|---|---|
| 分子量 |
580.076
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| 精确质量 |
579.203
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| 元素分析 |
C, 68.33; H, 5.21; Cl, 6.11; N, 12.07; O, 8.27
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| CAS号 |
867331-82-6
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| 相关CAS号 |
TG 100801 Hydrochloride;1018069-81-2
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| PubChem CID |
11973736
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| 外观&性状 |
Brown to reddish brown solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
747.9±70.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
406.1±35.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.669
|
| LogP |
6.64
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| tPSA |
89.47
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
848
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C=CC=CC=1)OC1C=C(C2C=C(C)C3C(=NN=C(NC4C=CC(OCCN5CCCC5)=CC=4)N=3)C=2)C(Cl)=CC=1
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| InChi Key |
JMGXJHWTVBGOKG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H30ClN5O3/c1-22-19-24(28-21-27(13-14-29(28)34)42-32(40)23-7-3-2-4-8-23)20-30-31(22)36-33(38-37-30)35-25-9-11-26(12-10-25)41-18-17-39-15-5-6-16-39/h2-4,7-14,19-21H,5-6,15-18H2,1H3,(H,35,36,38)
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| 化学名 |
[4-chloro-3-[5-methyl-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenyl] benzoate
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| 别名 |
TG100801; TG-100801; TG 100801
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~5.6 mg/mL (~9.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7239 mL | 8.6195 mL | 17.2390 mL | |
| 5 mM | 0.3448 mL | 1.7239 mL | 3.4478 mL | |
| 10 mM | 0.1724 mL | 0.8620 mL | 1.7239 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00414999 | Completed | Drug: TG100801 | Macular Degeneration Diabetic Retinopathy |
TargeGen | November 2006 | Phase 1 |
| NCT00509548 | Terminated | Drug: TG100801 | Macular Degeneration Choroidal Neovascularization |
TargeGen | July 2007 | Phase 2 |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
