在这些细胞中，大于 25 μM 剂量的可可碱会抑制脂质形成。可可碱对细胞的活力没有影响。剂量大于 25 μM 的可可碱均抑制脂肪生成基因表达、C/EBPα 和 PPARγ 蛋白表达。可可碱同样会降低这些基因的 mRNA 水平 [1]。

与赋形剂组相比，可可碱组的体重较低。此外，可可碱可防止肾周和附睾脂肪组织重量的增长。与赋形剂组相比，可可碱组的平均脂肪细胞面积较低[1]。在计算每单位粪便重量的细菌数量时，可可碱组的计数低于其他组（分别与参考组（RF）和可可组（CC）相比，p=0.021和p=0.055）。可可碱饮食后的 pH 值高于 RF 和 CC 饮食后的 pH 值。粪便中乳酸含量（RF组，4.26±1.54 mM；CC组，1.96±0.41 mM；可可碱组，2.69±0.73 mM）不受实验饮食的显着影响[2]。

吸收、分布和排泄
大鼠脑组织与血液中可可碱浓度的比值从出生时的0.96持续下降至30日龄大鼠的0.60。24小时后，成年动物体内未观察到可可碱或其代谢物的器官蓄积。
大鼠口服可可碱后，可可碱被迅速吸收和分布，并在血浆和睾丸液之间自由平衡。
在雄性和雌性兔中，静脉或口服给予1和5 mg/kg体重剂量的可可碱时，观察到相似的动力学参数，且胃肠道完全吸收。当剂量从10 mg/kg体重增加到100 mg/kg体重时，兔的吸收速率常数降低。
尽管高剂量下胃肠道吸收延迟（可能是由于该化合物溶解度低所致），但可可碱的绝对生物利用度接近100%。标记的可可碱口服给药（1-6 mg/kg）后几乎完全吸收；剂量越大，血药峰浓度出现的时间越晚。
当雄性犬单次口服15-50 mg/kg体重的可可碱时，血浆峰浓度在3小时内出现，但个体差异较大。当剂量更高（150 mg/kg体重）时，血浆峰浓度在14-16小时后达到，表明肠道吸收延迟。在大鼠中，口服1-100 mg/kg体重的可可碱后，血浆蛋白结合率非常低（8-17%）。
有关3,7-二甲基黄嘌呤（共17种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
研究表明，妊娠和增加可可碱剂量会改变可可碱的代谢。在50 mg/kg体重的剂量下，妊娠兔尿液中排出的未代谢可可碱比例更高（51% vs. 35%）。妊娠大鼠排出的5 mg/kg剂量的未代谢可可碱比例（53%）高于非妊娠大鼠（39%）；在饱和剂量（100 mg/kg）时，这种差异消失了，此时妊娠和非妊娠动物尿液中未代谢的可可碱含量均约为给药剂量的60%。给予100 mg/kg剂量的大鼠比给予1 mg/kg剂量的大鼠排出更多的未代谢的可可碱（73% vs. 51%），并且其尿嘧啶代谢物6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶的排泄量相应相对减少（16% vs. 28%）。
在苯巴比妥处理的大鼠胆汁中鉴定出的化合物包括3,7-二甲基尿酸（占胆汁放射性的64-76%）、二甲基尿囊素（5-8%）、6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶（10-17%）和可可碱（8-10%）。在经3-甲基胆蒽处理的大鼠中，尿液中未代谢的可可碱的排泄量从23-27%降至仅2%，而6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶的排泄量则显著增加。在对照组大鼠中，肝微粒体孵育仅产生3,7-二甲基尿酸，而苯巴比妥和3-甲基胆蒽预处理则增强了生物转化，导致体内所有代谢物以及未知极性化合物的生成。
6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶是大鼠体内最重要的可可碱代谢物，占尿液代谢物的20-35%。大鼠粪便中大部分可可碱衍生的放射性可归因于3,7-二甲基尿酸。在兔和小鼠中观察到可可碱代谢最为广泛；雄性小鼠比雌性小鼠更能有效地将可可碱转化为该代谢物。相反，雌性大鼠中可可碱氧化为3,7-二甲基尿酸的程度显著高于雄性大鼠。兔和狗分别主要将可可碱代谢为7-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤，而狗还会排出少量未鉴定的代谢物。
作为咖啡因的代谢物，可可碱在人类和不同动物物种的血浆和尿液中均有检出，但含量不一。
有关3,7-二甲基黄嘌呤（共11种）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
已知可可碱的人体代谢物包括3,7-二甲基尿酸、7-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤。
可可碱是已知的咖啡因的人体代谢物。

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生物半衰期
可可碱在人血清中的平均半衰期为6.1至10小时。
处置半衰期可可碱的平均半衰期为 7.1 ± 2.1 小时……
在犬类中，单次口服 15 至 150 mg/kg 体重的可可碱后，平均血浆半衰期为 17.5 小时。在兔类中，剂量范围为 1 至 100 mg/kg 体重时，平均消除半衰期为 4.3 至 5.6 小时。

毒性概述
识别和用途：可可碱是一种白色粉末，属于可可和巧克力制品中的一种生物碱。可可碱主要用于生产咖啡因。过去，可可碱及其衍生物曾被用作利尿剂、心肌兴奋剂、血管扩张剂和平滑肌松弛剂。可可碱盐（水杨酸钙、水杨酸钠和醋酸钠）曾用于扩张冠状动脉，剂量为每日300至600毫克。目前可可碱已无任何治疗用途。人体暴露与毒性：有研究表明，大剂量可可碱可能导致恶心和厌食，而每日摄入50-100克可可（含0.8-1.5克可可碱）与出汗、颤抖和剧烈头痛有关。可可碱的反应因剂量而异；250毫克剂量下主观效应有限，而更高剂量则会产生负面情绪影响。此外，可可碱还会剂量依赖性地增加心率。其他研究表明，可可碱可使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度升高0.16 mmol/L。此外，可可碱还显著增加载脂蛋白AI的浓度，并降低载脂蛋白B和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度。在人淋巴细胞培养中，可可碱并未显著增加每个细胞的姐妹染色单体交换次数；但在另一项使用更高剂量的实验中，在没有外源代谢系统的情况下，每个细胞的姐妹染色单体交换次数却有所增加。与啮齿动物细胞的结果相反，可可碱在培养的人淋巴细胞中诱导了染色体断裂。动物研究：高剂量（250-300 mg/kg 体重，成年动物）和 500 mg/kg 体重，在雄性和雌性大鼠中均显示出导致胸腺完全萎缩的现象。仓鼠仅在剂量达到 850 mg/kg 体重时观察到此效应，小鼠则在剂量达到 1840-1880 mg/kg 体重时观察到此效应。在兔子中，可可碱给药导致胸腺和睾丸发生显著变化，且病变的严重程度似乎与摄入的甲基黄嘌呤的量有关。其他大鼠实验也发现了可可碱对睾丸的毒性作用。在妊娠第6-19天，给大鼠喂食含可可碱的饲料（每日剂量为53或99 mg/kg体重），未观察到母体毒性。虽然未出现畸形，但高剂量组观察到胎儿体重略有下降，且骨骼变异的发生率显著增加。在兔子中，剂量为125或200 mg/kg时观察到胎儿体重下降和畸形；剂量为75 mg/kg及以上时，骨骼变异的发生率增加。在保持恒定生长速率和细胞密度的条件下，可可碱对大肠杆菌具有致突变性，但对鼠伤寒沙门氏菌无致突变性。可可碱可诱导低等真核生物眼虫发生突变。可可碱不会诱导植物（蚕豆）染色体畸变。摘要报道，在果蝇（黑腹果蝇）饲喂实验中，用0.45%可可碱处理后未观察到染色体畸变。可可碱也不会诱导中国仓鼠细胞染色体畸变。

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相互作用
将不同浓度的可可碱（TB）和(-)-表儿茶素（EC）共同给予大鼠，并采用超高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中EC及其代谢物的浓度。结果表明，TB以剂量依赖的方式增加EC的吸收。可可粉也具有类似的效果，其作用机制被认为与紧密连接无关。
实验旨在确定在4至6周龄雄性大鼠的膳食中添加0.5%的甲基黄嘌呤类化合物咖啡因、可可碱或茶碱，持续14至75周的影响。在前两项实验中，Osborne-Mendel大鼠单独或与亚硝酸钠联合饲喂受试物质，以验证这些胺类化合物是否可能在体内发生亚硝化反应，生成有毒的亚硝胺化合物。这些化合物未能诱发肿瘤或癌前病变，但一项显著的阳性发现是，85-100%饲喂咖啡因或可可碱的大鼠出现严重的双侧睾丸萎缩，并伴有无精子症或少精子症。在多次给药条件下，我们研究了别嘌醇对血浆中可可碱清除率和代谢的影响。别嘌醇对可可碱的清除率没有影响，表明该化合物的消除依赖于黄嘌呤氧化酶以外的酶系统，推测是肝脏混合功能氧化酶。别嘌醇治疗对3-甲基黄嘌呤、6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶和未代谢的可可碱的排泄同样没有影响。虽然别嘌醇抑制了7-甲基尿酸(7MU)的生成并增加了7-甲基黄嘌呤(7MX)的排泄，但(7MX + 7MU)的代谢清除率在有无别嘌醇的情况下没有显著差异。研究表明，7MX 向 7MU 的二次生物转化是由黄嘌呤氧化酶介导的。
在苯巴比妥处理的大鼠胆汁中鉴定出的化合物包括 3,7-二甲基尿酸（占胆汁放射性的 64-76%）、二甲基尿囊素（5-8%）、6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶（10-17%）和可可碱（8-10%）。在 3-甲基胆蒽处理的大鼠中，尿液中未代谢的可可碱的排泄量从 23-27% 降低至仅 2%，而 6-氨基-5-(N-甲基甲酰氨基)-1-甲基尿嘧啶的排泄量则显著增加。对照组大鼠肝微粒体孵育仅产生3,7-二甲基尿酸，而苯巴比妥和3-甲基胆蒽预处理增强了生物转化，导致体内所有代谢物以及未知极性化合物的产生。

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非人类毒性值
犬口服LD50：300 mg/kg体重
大鼠（急性）口服LD50：950 mg/kg体重

[1]. Theobromine suppresses adipogenesis through enhancement of CCAAT-enhancer-binding protein β degradation by adenosine receptor A1.

[2]. Effect of cocoa's theobromine on intestinal microbiota of rats. Mol Nutr Food Res. 2017 Oct;61(10).

可可碱是一种无臭白色结晶粉末，味苦。pH值（饱和水溶液）：5.5-7。（NTP，1992）
可可碱是一种二甲基黄嘌呤，其两个甲基分别位于3位和7位。它是一种嘌呤生物碱，来源于可可植物，存在于巧克力以及许多其他食物中，具有血管扩张、利尿和心脏兴奋作用。它可作为腺苷受体拮抗剂、食物成分、植物代谢物、人血清代谢物、小鼠代谢物、血管扩张剂和支气管扩张剂发挥作用。
可可碱（3,7-二甲基黄嘌呤）是可可树（Theobroma cacao，即可可豆）和其他植物中的主要生物碱。一种黄嘌呤生物碱，可用作支气管扩张剂和血管扩张剂。其利尿作用弱于茶碱，对平滑肌的刺激作用也较弱。它对中枢神经系统几乎没有兴奋作用。过去曾用作利尿剂，并用于治疗心绞痛和高血压。（摘自《马丁代尔药典》，第30版，第1318-1319页）
据报道，茶树（Camellia sinensis）、冬青（Ilex perado）和其他一些有相关数据的生物体中含有可可碱。
3,7-二甲基黄嘌呤。可可树（Theobroma cacao，可可豆）和其他植物中的主要生物碱。一种黄嘌呤生物碱，可用作支气管扩张剂和血管扩张剂。它的利尿作用弱于茶碱，对平滑肌的兴奋作用也较弱。它对中枢神经系统几乎没有兴奋作用。它曾被用作利尿剂，并用于治疗心绞痛和高血压。（摘自《马丁代尔药典》，第30版，第1318-1319页）
另见：瓜拉纳种子（部分）。

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药物适应症
可可碱用作血管扩张剂、利尿剂和心脏兴奋剂。与咖啡因类似，它可能有助于缓解疲劳和体位性低血压。

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作用机制
可可碱刺激延髓、迷走神经、血管运动中枢和呼吸中枢，促进心动过缓、血管收缩和呼吸频率加快。此前人们认为，这种作用主要是由于磷酸二酯酶（一种降解环磷酸腺苷的酶）受到抑制后，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高所致。现在认为，黄嘌呤类化合物（如咖啡因和可可碱）几乎在所有细胞的质膜上都作为腺苷受体的拮抗剂发挥作用。由于腺苷作为一种自身活性物质，抑制突触前部位神经递质的释放，但增强去甲肾上腺素或血管紧张素的作用，因此腺苷受体的拮抗作用会促进神经递质的释放。这解释了黄嘌呤类衍生物（如可可碱和咖啡因）的刺激作用。咖啡因摄入后，心脏腺苷A1受体的阻断会导致心跳加速、明显加快。

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治疗用途
利尿剂、支气管扩张剂、强心剂。/既往用途/
过去，可可碱及其衍生物曾被用作利尿剂、心肌兴奋剂、血管扩张剂和平滑肌松弛剂。可可碱盐（水杨酸钙、水杨酸钠和醋酸钠）曾用于扩张冠状动脉，剂量为每日300至600毫克。目前可可碱已无治疗用途。/既往用途/
兽用：利尿剂、心肌兴奋剂、血管扩张剂。 /既往用途/
/探索性治疗/ 咳嗽是一种常见的保护性反射，但持续咳嗽会严重影响患者的生活质量。使用阿片类药物进行镇咳治疗因其难以接受的副作用而受到限制，因此迫切需要更有效的治疗方法。本研究表明，可可碱（一种存在于可可中的甲基黄嘌呤衍生物）能有效抑制豚鼠体内柠檬酸诱发的咳嗽。此外，在一项随机、双盲、安慰剂对照的人体研究中，可可碱能抑制辣椒素诱发的咳嗽，且无不良反应。我们还证实，可可碱能直接抑制辣椒素诱发的豚鼠和人迷走神经的感觉神经去极化，提示其对传入神经激活具有抑制作用。这些数据表明，可可碱的作用似乎是外周介导的。我们得出结论，可可碱是一种新型且有前景的治疗方法，可能构成一类新型镇咳药的基础。

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药效学
可可碱是一种黄嘌呤衍生物，与咖啡因和支气管扩张剂茶碱类似，可用作中枢神经系统兴奋剂、轻度利尿剂和呼吸兴奋剂（用于治疗早产儿呼吸暂停）。

C7H8N4O2

180.167

180.064

83-67-0

Theobromine-d6;117490-40-1;Theobromine-d3;65566-69-0

5429

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

495.5±37.0 °C at 760 mmHg

345-350 °C

253.5±26.5 °C

0.0±1.3 mmHg at 25°C

1.737

-2.08

72.68

1

3

0

13

267

0

YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C7H8N4O2/c1-10-3-8-5-4(10)6(12)9-7(13)11(5)2/h3H,1-2H3,(H,9,12,13)

3,7-dimethylpurine-2,6-dione

Santheose; Teobromin; Diurobromine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~1.1 mg/mL (~6.11 mM)
H2O : ~1.1 mg/mL (~6.11 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。