| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- Osteoclast vacuolar H⁺-ATPase (V-ATPase): Tiludronate is a potent inhibitor of the V-ATPase. In chicken osteoclast membrane vesicles, the IC₅₀ for inhibition of proton transport is 0.466 ± 0.026 μM. Inhibition is noncompetitive with respect to ATP, rapid, reversible, and pH-dependent (maximal at pH 7.5-7.8). It does not protect the enzyme from NEM inactivation, suggesting binding at a non-catalytic site. In chicken kidney vesicles, IC₅₀ is 1067 ± 463 μM. In yeast microsomes, IC₅₀ is 3.5 μM. [4]
Tiludronate disodium targets osteoclasts, the cells responsible for bone resorption. It is a potent inhibitor of the osteoclast vacuolar H⁺-ATPase, an enzyme that acidifies the resorption lacuna and is essential for bone breakdown. By inhibiting this enzyme, Tiludronate reduces osteoclast activity and bone resorption. It also binds to hydroxyapatite crystals in bone tissue, which may contribute to its local effects. It has antiresorptive and anti-inflammatory properties. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
替鲁膦酸钠对肾源性囊泡中质子转运的抑制作用比对破骨细胞产生的囊泡高5倍（IC50=1.1 mM），比对其他细胞产生的囊泡高10,000倍（IC50=466 nM）。此外，替鲁膦酸钠能有效抑制纯酵母V-ATPase的活性，并抑制酵母微粒体中的质子转运（IC50=3.5 μM）。替鲁膦酸钠能快速且可逆地抑制破骨细胞V-ATPase介导的质子转运过程，且该抑制作用易受pH值变化的影响[3]。
- V-ATPase抑制：替鲁膦酸钠可抑制鸡破骨细胞（IC₅₀ = 466 nM）、鸡肾（IC₅₀ ~1 mM）和酵母液泡（IC₅₀ = 3.5 μM）来源的膜囊泡中的质子转运。它还能直接抑制纯化的酵母V-ATPase的活性（40 μM时抑制率约为50%）。替鲁膦酸钠抑制破骨细胞V-ATPase的效力比其他双膦酸盐（依替膦酸钠、阿仑膦酸钠、YM-175）高10,000倍。 [4] - 组织培养中骨吸收的抑制：在骨组织培养中添加替鲁膦酸钠可抑制由甲状旁腺激素 (PTH)、前列腺素 E2 和白细胞介素-1 诱导的钙释放、溶酶体酶分泌和胶原基质降解。在 10⁻⁴ M 浓度下，它能显著抑制胎鼠长骨器官培养中 1,25(OH)₂D₃ 诱导的骨吸收。[3] - 对破骨细胞的影响：替鲁膦酸钠不影响破骨细胞前体的募集、迁移或融合。它作用于成熟的极化破骨细胞，降低其向吸收腔分泌质子的能力，并促进其从骨基质上脱离，这可能是通过破坏足突环状结构实现的。 [3][4] - 抗炎作用（牙周炎模型）：在患有实验性牙周炎的糖尿病大鼠中，局部应用替鲁膦酸钠（1 或 3 mg/kg）可降低 IL-1β 的基因表达，并且在 3 mg/kg 剂量下可增加 VEGF 的表达。它还能减轻炎症浸润的强度和范围。[2] 替鲁膦酸钠是破骨细胞液泡 H⁺-ATPase 的强效抑制剂。它具有抗骨吸收和抗炎特性。它能与骨组织中的羟基磷灰石晶体结合。它是一种口服有效的双膦酸盐。其体外活性特征是抑制破骨细胞介导的骨吸收。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
替鲁膦酸钠以剂量依赖的方式抑制骨吸收。替鲁膦酸钠可通过减少质子分泌到吸收腔以及增加破骨细胞与骨基质的分离来影响成熟的破骨细胞。多种骨质疏松症模型也被用于测试替鲁膦酸钠。替鲁膦酸钠（5-200 mg/kg；口服）可减少雄性卵巢切除大鼠模型的骨量丢失。这可以通过评估钙和磷含量进行化学测量，也可以通过评估骨重量和密度进行物理测量[3]。
- 抑制骨吸收（动物模型）：替鲁膦酸钠在多种模型中以剂量依赖的方式抑制骨吸收。在甲状旁腺切除（TPTX）大鼠中，维甲酸诱导的骨吸收模型中，口服50-100 mg/kg/天的剂量可完全抑制骨吸收。在坐骨神经切除的大鼠中，替鲁膦酸钠可预防骨质流失并减少附着于骨小梁的破骨细胞数量。在卵巢切除（OVX）的大鼠和犬中，替鲁膦酸钠可预防骨质流失并使升高的骨重塑恢复正常。[3] - 预防绝经后骨质流失（人体临床试验）：在一项针对76名健康绝经后妇女（绝经3-10年）的随机、双盲、为期12个月的研究中，口服替鲁膦酸钠（100 mg/天，持续6个月，然后服用安慰剂6个月）可预防骨质流失。安慰剂组的腰椎骨密度下降了2.1%（标准误0.8%），而替鲁膦酸钠组的腰椎骨密度无显著变化（+1.33 [0.8]%）。替鲁膦酸钠组的校正尿羟脯氨酸和尿钙水平显著降低。 [1] - 牙周炎的保护作用（糖尿病大鼠模型）：在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠实验性牙周炎模型中，局部应用替鲁膦酸钠（每隔一天向牙龈组织注射1或3 mg/kg，持续10天）可减少牙槽骨吸收（微型CT）。3 mg/kg剂量可减少附着丧失，增加骨小梁数量，并减少骨小梁间距。两种剂量均可减少TRAP阳性多核细胞，3 mg/kg剂量还可减少RANKL免疫标记。[2] 体内研究表明，替鲁膦酸钠可有效减少骨质疏松症和佩吉特病患者的骨丢失并增加骨密度。它用于代谢性骨病的研究和治疗。它与骨组织中的羟基磷灰石晶体结合，从而抑制破骨细胞活性。它具有抗吸收和抗炎作用。 |
| 酶活实验 |
V-ATPase 质子转运测定（吖啶橙荧光法）：将膜囊泡（10-15 μg 鸡破骨细胞或 50-60 μg 鸡肾细胞）在酸化缓冲液（150 mM KCl、20 mM HEPES-KOH、5 mM MgCl₂、pH 7.45、5 μM 吖啶橙、1.25 μM 缬氨霉素）中于 25°C 孵育 7 分钟。加入 1.5 mM ATP 启动质子转运。测量荧光猝灭的初始速率（激发波长 490 nm，发射波长 520 nm），以反映酸化程度。使用四参数逻辑方程计算 IC₅₀ 值。评估了预孵育时间、可逆性（通过 20 倍稀释）、pH 依赖性（6.5-8.1）和 ATP 浓度（50-1000 μM）对抑制作用的影响。使用 NEM (3.8 μM) 检测催化半胱氨酸的保护作用。[4]
- 纯化酵母 V-ATPase 活性测定（³²P 释放）：将纯化的酵母 V-ATPase (1.1 μg) 在反应缓冲液（150 mM KCl、20 mM HEPES-KOH、5 mM MgCl₂，pH 7.45）中于 37°C 预孵育 10 分钟，反应体系中添加或不添加替鲁膦酸钠。加入 10 mM ATP + [γ-³²P]ATP 启动反应。在 37°C 下反应 20 分钟后，用高氯酸/磷酸终止反应，提取并计数 ³²P。 [4] 替鲁膦酸二钠的体外酶活性测定法测量其对破骨细胞液泡H⁺-ATPase活性的抑制作用。该酶可从破骨细胞中分离或通过重组表达，其活性通过监测不同浓度化合物存在下的质子泵或ATP水解来测定。其与羟基磷灰石的结合可通过吸附试验进行研究。 |
| 细胞实验 |
通常使用从新生兔长骨中分离的成熟破骨细胞，并在象牙切片上培养，来评估其活性。将细胞用递增浓度的替鲁膦酸钠（例如，10⁻⁸ M 至 10⁻⁴ M）处理 48-72 小时。通过测量吸收陷窝的面积（例如，甲苯胺蓝染色）或测量 I 型胶原 C 端肽 (CTX) 释放到培养基中的量来评估骨吸收抑制情况。替鲁膦酸钠的体外细胞试验包括用该化合物处理破骨细胞或破骨细胞前体，并测量其在骨或牙本质切片上的吸收活性。通过测量 TRAP 活性和细胞活力来评估其对破骨细胞分化和存活的影响。其抗炎作用在免疫细胞中进行评估。
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| 动物实验 |
人体临床试验（绝经后骨质流失）：76 名健康的绝经后妇女（绝经时间<96 个月）被随机分配接受口服替鲁膦酸钠（每日 100 mg 片剂）或安慰剂治疗 6 个月，随后所有受试者均接受 6 个月的安慰剂治疗。分别在 0、6 和 12 个月时采用双光子吸收法测量 L2-L4 椎体骨密度。同时测量空腹尿羟脯氨酸/肌酐比值和钙/肌酐比值。[1]
- 糖尿病大鼠牙周炎模型：3 月龄雄性 Wistar 大鼠腹腔注射链脲佐菌素（60 mg/kg）诱导糖尿病。7 天后，通过在右下颌第一磨牙周围放置棉线结扎诱导实验性牙周炎。将替鲁膦酸钠溶液（1 或 3 mg/kg 体重，40 μL）每隔一天（第 8、10、12、14、16 天）注射到颊侧牙龈组织中。动物于第 18 天处死。收集下颌骨进行微型 CT、组织学（H&E 染色、TRAP、RANKL、OPG、CC3 免疫组化）和 qRT-PCR（IL-1β、VEGF）分析。[2] - 类维生素A诱导的骨吸收模型（TPTX 大鼠）：对甲状旁腺切除的大鼠给予类维生素A衍生物以刺激骨吸收。口服（0.04-0.32 mmol/kg/天）或皮下注射（0.016 mmol/kg/天）替鲁膦酸钠。血清钙升高被用作骨吸收的指标。[3] 替鲁膦酸二钠的体内动物模型包括骨质疏松症和佩吉特病的啮齿动物模型，用于评估其对骨密度和骨转换的影响。动物接受该化合物治疗后，测量骨矿物质密度、骨组织形态计量学和骨吸收标志物。此外，还在动物模型中评估其药代动力学和毒性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
每日口服剂量为100毫克，该药物耐受性良好，副作用与安慰剂相似。[1]
- 已知替鲁膦酸钠与骨骼中的羟基磷灰石结合力强，导致其在骨骼中滞留时间长，停药后仍有残留活性。[3] 替鲁膦酸钠口服有效。它经胃肠道吸收，但生物利用度低。它广泛与骨组织结合，并在骨组织中长期滞留。它不经代谢，以原形经尿液排出。其在血浆中的半衰期短，但在骨骼中的滞留时间长。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
人体临床试验耐受性：在为期 12 个月的研究中，替鲁膦酸钠（100 mg/天）耐受性良好。76 名患者中有 5 名因恶心和胃刺激而退出研究（3 名活性药物组患者，2 名安慰剂组患者）。未观察到安全性指标（血细胞计数、γ-谷氨酰转移酶、血清肌酐）的显著变化。[1]
- 骨骼耐受性（临床前）：替鲁膦酸钠在有效抑制骨吸收的剂量下不会损害骨矿化。在生长猴中，连续给药 6 个月，剂量高达药理活性剂量的 16 倍，未诱发骨软化症。在卵巢切除犬中，骨强度得以维持或增加。它不会影响比格犬的骨折愈合。其治疗窗大于依替膦酸钠。 [3] - 无骨坏死风险：作为一种不含氮的双膦酸盐，替鲁膦酸钠不具有与氨基双膦酸盐相关的颌骨骨坏死风险。[2] 替鲁膦酸钠通常耐受性良好。常见副作用包括胃肠道不适，例如恶心、腹泻和腹痛。它也可能引起头痛和肌肉骨骼疼痛。作为一种双膦酸盐，它可能导致低钙血症和肾功能损害。严重肾功能损害患者禁用。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
替鲁膦酸钠是替鲁膦酸的二钠盐，替鲁膦酸是一种第一代非氮双膦酸盐，也是内源性焦磷酸盐的类似物。替鲁膦酸可吸附于羟基磷灰石细胞。尽管其确切的作用机制尚未完全阐明，但替鲁膦酸似乎能抑制破骨细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），从而破坏细胞骨架环状结构并抑制破骨细胞的骨吸收活性。此外，替鲁膦酸似乎还能抑制破骨细胞中的液泡质子ATP酶（V-ATPase）。总之，这可能减少破骨细胞的数量，抑制异常骨吸收，并降低骨转换率。
- 作用机制（抗骨吸收）：替鲁膦酸钠的主要作用机制是直接抑制破骨细胞液泡H⁺-ATPase（V-ATPase），该质子泵负责酸化骨吸收陷窝。这会抑制羟基磷灰石的溶解和溶酶体酶的活性。它还能促进成熟破骨细胞从骨基质中脱离。与某些双膦酸盐不同，其作用并非通过抑制蛋白质异戊二烯化介导。(4-氯苯基)-硫亚甲基侧链对于V-ATPase的抑制至关重要，因为其他双膦酸盐的效力要弱得多。[3][4] - 抗炎特性：替鲁膦酸钠抑制活化巨噬细胞和牙周组织中促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的分泌。这可能有助于其对牙周炎的保护作用。[2][3] - 临床应用：替鲁膦酸钠用于治疗佩吉特氏骨病，并已进行过绝经后骨质疏松症的研究。并非所有国家都批准其上市。[1][3] 替鲁膦酸钠是一种口服有效的双膦酸盐，也是破骨细胞空泡H⁺-ATP酶的强效抑制剂。它用于治疗代谢性骨病，包括佩吉特氏骨病和骨质疏松症。它与骨骼中的羟基磷灰石结合，抑制骨吸收。它还具有抗炎特性。其商品名为Skelid。 |
| 分子式 |
C7H7CLNA2O6P2S
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|---|---|
| 分子量 |
362.5719
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| 精确质量 |
361.892
|
| 元素分析 |
C, 23.19; H, 1.95; Cl, 9.78; Na, 12.68; O, 26.48; P, 17.09; S, 8.84
|
| CAS号 |
149845-07-8
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| 相关CAS号 |
Tiludronate;89987-06-4;Tiludronate-d5 sodium
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| PubChem CID |
60936
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
600.7ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
317.1ºC
|
| 蒸汽压 |
2.79E-15mmHg at 25°C
|
| LogP |
2.947
|
| tPSA |
165.64
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
19
|
| 分子复杂度/Complexity |
320
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1=CC(=CC=C1SC(P(=O)(O)[O-])P(=O)(O)[O-])Cl.[Na+].[Na+]
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| InChi Key |
SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L
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| InChi Code |
InChI=1S/C7H9ClO6P2S.2Na/c8-5-1-3-6(4-2-5)17-7(15(9,10)11)16(12,13)14/h1-4,7H,(H2,9,10,11)(H2,12,13,14)/q2*+1/p-2
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| 化学名 |
[(4-chlorophenyl)sulfanyl-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate disodium
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| 别名 |
Tiludronate disodium; Tiludronic Acid disodium; TILUDRONATE DISODIUM; 149845-07-8; Tiludronic acid disodium salt; sr 41319b; Tiludronate sodium; Tiludronic acid; Skelid; Tildren; Equidronate.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~62.5 mg/mL (~172.38 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7581 mL | 13.7904 mL | 27.5809 mL | |
| 5 mM | 0.5516 mL | 2.7581 mL | 5.5162 mL | |
| 10 mM | 0.2758 mL | 1.3790 mL | 2.7581 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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