| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Osteoclast vacuolar H⁺-ATPase (V-ATPase): Tiludronate is a potent inhibitor of the V-ATPase. In chicken osteoclast membrane vesicles, the IC₅₀ for inhibition of proton transport is 0.466 ± 0.026 μM. Inhibition is noncompetitive with respect to ATP, rapid, reversible, and pH-dependent (maximal at pH 7.5-7.8). It does not protect the enzyme from NEM inactivation, suggesting binding at a non-catalytic site. In chicken kidney vesicles, IC₅₀ is 1067 ± 463 μM. In yeast microsomes, IC₅₀ is 3.5 μM. [4]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- V-ATP酶抑制： 替鲁膦酸 抑制鸡破骨细胞膜囊泡（IC₅₀ = 466 nM）、鸡肾（IC₅₀ ~1 mM）和酵母液泡（IC₅₀ = 3.5 μM）中的质子转运。它还直接抑制纯化的酵母 V-ATP酶活性（40 μM 时抑制约 50%）。在抑制破骨细胞 V-ATP酶方面，替鲁膦酸比其他双膦酸盐（依替膦酸、阿仑膦酸、YM-175）强 10,000 倍。[4]
- 组织培养中的骨吸收抑制： 在骨组织培养中加入 替鲁膦酸 可抑制由 PTH、前列腺素 E2 和白介素-1 诱导的钙释放、溶酶体酶分泌和胶原基质降解。在 10⁻⁴ M 浓度下，它极大地抑制了胎鼠长骨器官培养中 1,25(OH)₂D₃ 诱导的骨吸收。[3] - 对破骨细胞的影响： 替鲁膦酸不损害破骨细胞前体的募集、迁移或融合。它作用于成熟的极化破骨细胞，减少其向吸收空间分泌质子的能力，并促进其从骨基质上脱离，可能是通过破坏足小体环状结构。[3][4] - 抗炎作用（牙周炎模型）： 在患有实验性牙周炎的糖尿病大鼠中，局部给予 替鲁膦酸（1 或 3 mg/kg）可降低 IL-1β 的基因表达，在 3 mg/kg 剂量下还可增加 VEGF 的表达。它还减少了炎性浸润的强度和范围。[2] 在肾源性囊泡 (IC50=1.1 mM) 和破骨细胞衍生的囊泡 (IC50=466 nM) 中，替鲁膦酸钠抑制质子转运的效果比其他囊泡强五倍。此外，替鲁膦酸钠可有效抑制纯酵母 V-ATP 酶的活性并抑制酵母微粒体制剂中的质子转运 (IC50=3.5mM)。 Tiludronate 可快速、pH 依赖性且可逆地抑制破骨细胞 V-ATP 酶介导的质子转运 [3]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 抑制骨吸收（动物模型）： 替鲁膦酸 在多种模型中剂量依赖性地抑制骨吸收。在维甲酸诱导骨吸收的甲状腺甲状旁腺切除大鼠中，口服 50-100 mg/kg/天可完全抑制骨吸收。在坐骨神经切断大鼠中，可防止骨丢失并减少附着于骨小梁的破骨细胞数量。在去卵巢大鼠和犬中，可防止骨丢失并使升高的骨转换正常化。[3]
- 预防绝经后骨丢失（人体临床试验）： 在一项纳入 76 名健康绝经后妇女（绝经 3-10 年）的随机、双盲、12 个月研究中，口服 替鲁膦酸（100 mg/天，共 6 个月，随后 6 个月服用安慰剂）可防止骨丢失。安慰剂组腰椎 BMD 显著下降 2.1%（SE 0.8%），而替鲁膦酸组无显著变化（+1.33 [0.8]%）。替鲁膦酸组校正后的尿羟脯氨酸和尿钙显著降低。[1] - 牙周炎保护作用（糖尿病大鼠模型）： 在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠实验性牙周炎模型中，局部给予 替鲁膦酸（1 或 3 mg/kg，每隔一天注射入牙龈组织，共 10 天）可减少牙槽骨吸收（显微 CT）。3 mg/kg 剂量可减少附着丧失，增加骨小梁数量，减少骨小梁分离度。两种剂量均减少了 TRAP 阳性多核细胞，3 mg/kg 剂量还降低了 RANKL 免疫标记。[2] 替鲁膦酸钠以剂量依赖性方式抑制骨吸收。替鲁膦酸钠可通过减少向吸收空间的质子分泌和增加破骨细胞与骨基质的分离来影响成熟的破骨细胞。几种骨质疏松症模型也已用于测试特鲁膦酸盐。替拉膦酸钠（5-200 mg/kg；口服）可防止雄性卵巢切除大鼠模型的骨量损失。这是通过评估钙和磷酸盐含量进行化学测量，或通过评估骨重量和密度进行物理测量[3]。 |
| 酶活实验 |
- V-ATP酶 质子转运实验（吖啶橙荧光法）： 将膜囊泡（10-15 μg 鸡破骨细胞或 50-60 μg 鸡肾）在酸化缓冲液（150 mM KCl, 20 mM HEPES-KOH, 5 mM MgCl₂, pH 7.45, 5 μM 吖啶橙, 1.25 μM 缬氨霉素）中 25°C 预孵育 7 分钟。加入 1.5 mM ATP 启动质子转运。测量荧光淬灭的初始速率（激发 490 nm，发射 520 nm），反映酸化程度。使用四参数逻辑方程计算 IC₅₀ 值。评估了预孵育时间、可逆性（20 倍稀释）、pH 依赖性（6.5-8.1）和 ATP 浓度（50-1000 μM）对抑制的影响。使用 NEM（3.8 μM）测试对催化半胱氨酸的保护作用。[4]
- 纯化酵母 V-ATP酶活性实验（³²P 释放法）： 将纯化的酵母 V-ATP酶（1.1 μg）在有或无替鲁膦酸的反应缓冲液（150 mM KCl, 20 mM HEPES-KOH, 5 mM MgCl₂, pH 7.45）中 37°C 预孵育 10 分钟。加入 10 mM ATP + [γ-³²P]ATP 启动反应。在 37°C 下反应 20 分钟后，用高氯酸/磷酸终止反应，提取 ³²P 并计数。[4] |
| 细胞实验 |
通常使用从新生兔长骨中分离并培养在象牙片上的成熟破骨细胞来评估活性。将细胞用递增浓度的替鲁膦酸钠（例如10⁻⁸ M至10⁻⁴ M）处理48-72小时。通过测量吸收陷窝的面积（如甲苯胺蓝染色）或通过测量培养基中I型胶原C端肽（CTX）的释放来评估骨吸收活性的抑制。
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| 动物实验 |
- 人体临床试验（绝经后骨丢失）： 76 名健康绝经后妇女（绝经 <96 个月）随机分组，前 6 个月分别口服 替鲁膦酸（100 mg 片剂/天）或安慰剂，后 6 个月所有人服用安慰剂。在第 0、6、12 个月用双光子吸收法测量 BMD (L2-L4)。测量空腹尿羟脯氨酸/肌酐和钙/肌酐比值。[1]
- 糖尿病大鼠牙周炎模型： 使用 3 月龄雄性 Wistar 大鼠，腹腔注射链脲佐菌素（60 mg/kg）诱导糖尿病。7 天后，在下颌第一磨牙周围结扎棉线诱导实验性牙周炎。每隔一天（第 8、10、12、14、16 天）将 替鲁膦酸 溶液（1 或 3 mg/kg 体重，溶于 40 μL）注射入颊侧牙龈组织。动物于第 18 天处死。收集下颌骨用于显微 CT、组织学以及 qRT-PCR 分析。[2] - 维甲酸诱导骨吸收模型（TPTX 大鼠）： 对甲状腺甲状旁腺切除的大鼠给予维甲酸衍生物以刺激骨吸收。口服（0.04-0.32 mmol/kg/天）或皮下注射（0.016 mmol/kg/天）替鲁膦酸。测量血清钙的升高作为骨吸收的指标。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
单次服用400mg替鲁膦酸后，血药浓度峰值（Cmax）为3.35±1.07mg/L，达峰时间（Tmax）为1.7-0.9h，曲线下面积（AUC）为27.2±9.0mg·h/L。替鲁膦酸的口服生物利用度为2-11%，平均为6%。 替鲁膦酸约60%以原药形式经尿液排出。 替鲁膦酸的分布容积估计在30L至60L之间。由于骨清除率未知，该估计值可能低估了其真实分布容积。 替鲁膦酸在健康受试者中的肾清除率为0.68L/h，在佩吉特病患者中的肾清除率为0.47L/h。约50%的替鲁膦酸与骨骼结合，但其从骨骼清除的速率尚不清楚。 代谢/代谢物 替鲁膦酸在体外不被人肝微粒体代谢。 生物半衰期 平均血浆消除半衰期为150小时，但其从骨骼清除的速率尚不清楚。单次静脉注射10-30mg后，终末半衰期约为40小时。 使用的口服剂量为 100 mg/天，药物耐受性良好，副作用谱与安慰剂相似。[1] - 已知替鲁膦酸能强烈结合骨中的羟基磷灰石，导致骨骼滞留时间长，停药后仍有残留活性。[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 由于目前尚无关于哺乳期使用替鲁膦酸钠的信息，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。然而，母乳喂养的婴儿不太可能吸收替鲁膦酸钠。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 替鲁膦酸在血清中的蛋白结合率约为90%。它主要与白蛋白结合。 - 人体临床试验耐受性： 在为期 12 个月的研究中，替鲁膦酸（100 mg/天）耐受性良好。76 名患者中有 5 人因恶心和胃部刺激退出（3 名活性药物组，2 名安慰剂组）。安全性指标（血细胞计数、γ-谷氨酰转移酶、血清肌酐）未见显著变化。[1] - 骨耐受性（临床前）： 替鲁膦酸在有效抑制骨吸收的剂量下不会损害骨矿化。在生长中的猴中，以高达药理活性剂量 16 倍的剂量连续给药 6 个月，未诱导骨软化。在去卵巢犬中，骨强度得以维持或增加。在比格犬中，不损害骨折愈合。其治疗窗大于依替膦酸。[3] - 无颌骨坏死风险： 作为非含氮双膦酸盐，替鲁膦酸与氨基双膦酸盐相关的颌骨坏死风险无关。[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
- 作用机制（抗骨吸收）： 替鲁膦酸的主要机制是直接抑制破骨细胞空泡型 H⁺-ATP酶，该酶负责酸化骨吸收陷窝。这抑制了羟基磷灰石的溶解和溶酶体酶的活性。它还促进成熟破骨细胞从骨基质上脱离。与某些双膦酸盐不同，其作用并非通过抑制蛋白异戊二烯化介导。(4-氯苯基)-硫代亚甲基侧链对 V-ATPase 抑制至关重要，因为其他双膦酸盐的效力要低得多。[3][4]
- 抗炎特性： 替鲁膦酸抑制活化巨噬细胞和牙周组织中促炎细胞因子的分泌。这可能有助于其在牙周炎中的保护作用。[2][3] - 临床应用： 替鲁膦酸用于治疗佩吉特骨病，并已研究用于绝经后骨质疏松症。它并非在所有国家都获批。[1][3] 替鲁膦酸是一种有机氯化合物。 替鲁膦酸钠，或称(4-氯苯基)硫代亚甲基-1,1-双膦酸盐，是一种第一代双膦酸盐，与依替膦酸和氯膦酸类似。这些药物的研发目的是模拟焦磷酸盐的作用，焦磷酸盐是一种调节钙化和脱钙的物质。替鲁膦酸最早于1988年在文献中被报道为治疗佩吉特氏骨病的一种潜在药物。替鲁膦酸于1997年3月7日获得FDA批准。 替鲁膦酸是一种双膦酸盐。 另见：替鲁膦酸二钠（注释已移至此处）。 药物适应症 替鲁膦酸适用于治疗血清碱性磷酸酶水平≥正常值上限2倍、有症状或有未来并发症风险的佩吉特氏骨病患者。 作用机制 双膦酸盐被骨骼吸收后与羟基磷灰石结合。破骨细胞的骨吸收作用导致局部酸化，释放出双膦酸盐，双膦酸盐通过液相内吞作用被破骨细胞吸收。内吞囊泡酸化后，将双膦酸盐释放到破骨细胞的胞质溶胶中发挥作用。破骨细胞介导骨吸收。破骨细胞与骨骼结合时会形成足突，即F-肌动蛋白的环状结构。替鲁膦酸盐抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，从而增加酪氨酸磷酸化，破坏足突的形成。替鲁膦酸还能抑制破骨细胞中的V-ATP酶（尽管具体亚基尚不清楚），从而阻止F-肌动蛋白形成足突。足突的破坏导致破骨细胞从骨骼上脱落，从而阻止骨吸收。 |
| 分子式 |
C7H9O6P2SCL
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|---|---|
| 分子量 |
318.60836
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| 精确质量 |
317.928
|
| 元素分析 |
C, 33.86; H, 7.26; N, 4.39; O, 35.08; P, 19.41
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| CAS号 |
89987-06-4
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| 相关CAS号 |
Tiludronate disodium;149845-07-8;Tiludronate disodium hemihydrate;155453-10-4;
114084-78-5 (free acid); 138926-19-9 (sodium hydrate)
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| PubChem CID |
60937
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.82g/cm3
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| 沸点 |
600.7ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
317.1ºC
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| 折射率 |
1.652
|
| LogP |
2.071
|
| tPSA |
159.98
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
17
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| 分子复杂度/Complexity |
324
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C=CC(SC(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O)=CC=1
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| InChi Key |
DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C7H9ClO6P2S/c8-5-1-3-6(4-2-5)17-7(15(9,10)11)16(12,13)14/h1-4,7H,(H2,9,10,11)(H2,12,13,14)
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| 化学名 |
[(4-chlorophenyl)sulfanyl-phosphonomethyl]phosphonic acid
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| 别名 |
Tiludronic Acid; Tiludronate; 89987-06-4; Acide tiludronique; Acido tiludronico;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1386 mL | 15.6932 mL | 31.3863 mL | |
| 5 mM | 0.6277 mL | 3.1386 mL | 6.2773 mL | |
| 10 mM | 0.3139 mL | 1.5693 mL | 3.1386 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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