Tolazamide   中文名称: 妥拉磺脲

The primary target of Tolazamide is the ATP-sensitive potassium channel (K_ATP) on pancreatic beta cells. As a sulfonylurea, it binds to the SUR1 subunit of the K_ATP channel, closing the channel and depolarizing the cell membrane. This leads to the opening of voltage-gated calcium channels and the influx of calcium, which stimulates the exocytosis of insulin-containing granules.

体外实验表明，托拉唑胺能刺激胰岛β细胞释放胰岛素。它与KATP通道的SUR1亚基结合并抑制其活性。该化合物的促胰岛素分泌作用已在多种体外模型中得到证实，这些模型包括分离的胰岛和β细胞系。

在体内，托拉唑胺用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）。它能刺激胰腺释放胰岛素，从而降低血糖水平。该化合物口服给药，通常耐受性良好。

托拉扎米特的体外酶或受体结合试验包括研究其与K_ATP通道SUR1亚基的结合。放射性配体结合试验则使用表达SUR1的细胞膜制备物进行。将化合物与放射性标记的配体（例如[3H]格列本脲）孵育，并通过测量配体的置换来确定其亲和力。

托拉唑胺的体外细胞活性检测采用胰岛β细胞系或分离的胰岛进行。用该化合物处理细胞后，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）或放射免疫分析法测定胰岛素分泌。评估该化合物对ATP钾通道活性和钙信号传导的影响。

托拉扎米特的体内动物实验采用2型糖尿病啮齿动物模型进行。该化合物经口服给药，并测量血糖和胰岛素水平。这些研究证实了该化合物作为降血糖药物的有效性。

吸收、分布和排泄
托拉扎米在胃肠道内吸收迅速且良好。托拉扎米代谢为五种主要代谢物，其血糖活性范围为0%至70%。这些代谢物主要经尿液排泄。口服后4-8小时内达到血浆峰浓度。托拉扎米吸收缓慢；单次给药后4-6小时开始起效，并维持在较高水平长达15小时。托拉扎米代谢为多种血糖活性物质，其中大部分经肾脏排泄。一些活性中等的代谢物也经肾脏排泄。/摘自表格/ 排泄率（百分比）...85-95 /摘自表格/ 有关托拉扎米（7种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
托拉扎米代谢为五种主要代谢物，其降血糖活性范围为0%至70%。
托拉扎米代谢为多种降血糖物质……
磺脲类药物经胃肠道迅速吸收，以高度蛋白结合的复合物形式在血液中运输，并经历广泛的肝脏代谢（氯磺丙脲除外）。不同磺脲类药物的肝脏代谢和残余清除率差异很大，这些因素通常会改变稳态血清浓度。代谢物可能具有活性，因此母体药物的血浆半衰期与发生的低血糖程度之间可能存在差异。/磺脲类/
活性代谢物可能在肾功能衰竭时蓄积。 /表格摘录/
虽然托吡唑的确切代谢途径尚未完全阐明，但该药物可能在肝脏中代谢为两种羟基代谢物：对甲苯磺酰胺和对羧基托吡唑，以及一种未鉴定的代谢物；其中几种代谢物具有药理活性。托吡唑主要以代谢物的形式经尿液排泄；少量以原形经尿液排泄。托吡唑代谢为五种主要代谢物，其血糖活性范围为0%至70%。排泄途径：托吡唑代谢为五种主要代谢物，其血糖活性范围为0%至70%。这些代谢物主要经尿液排泄。半衰期：该药物的平均生物半衰期为7小时。血浆半衰期约为7小时……平均生物半衰期……为7小时。半衰期… 7 小时 /（数据来自表格）
托拉唑胺的药代动力学 (PK) 特性表明，其分子量为 311.40，分子式为 C14H21N3O3S。CAS 编号为 1156-19-0。IUPAC 名称为 N-[[(六氢-1H-氮杂环庚烷-1-基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺。熔点为 170-173°C。微溶于水和醇，溶于丙酮，易溶于氯仿。

毒性概述
磺脲类药物可能与胰腺细胞表面的ATP敏感性钾通道受体结合，降低钾离子电导，导致细胞膜去极化。去极化刺激钙离子通过电压敏感性钙通道内流，增加细胞内钙离子浓度，从而诱导胰岛素分泌（胞吐作用）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 托吡唑已在美国停产。由于缺乏哺乳期使用托吡唑的信息，建议使用替代药物，尤其对于母乳喂养的新生儿或早产儿。应监测母乳喂养婴儿的低血糖症状，例如烦躁、嗜睡、喂养困难、癫痫发作、紫绀、呼吸暂停或体温过低。如有任何疑虑，建议在母亲服用降血糖药物期间监测母乳喂养婴儿的血糖水平。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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药物相互作用
可能增加磺脲类药物引起低血糖风险的药物包括其他降血糖药、磺胺类药物、普萘洛尔、水杨酸盐、保泰松、丙磺舒、双香豆素、氯霉素、单胺氧化酶抑制剂和酒精。磺脲类药物
…甲苯磺酰胺…可能与胍乙啶相互作用…
氯丙嗪的降血糖活性可能因同时使用氯贝特而增强。…磺脲类药物…甲苯磺酰胺…与氯贝特有类似的相互作用。据报道，卤非那定比氯贝特更能增强磺脲类药物的降血糖作用。
异烟肼可能升高血糖水平并损害葡萄糖耐量。糖尿病患者服用口服降血糖药（如磺脲类药物）时，应谨慎使用异烟肼。有关托拉唑霉素（共25种）药物相互作用的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
托拉唑胺的毒理学数据显示其耐受性良好。常见副作用可能包括低血糖、胃肠道不适和皮肤反应。肝肾功能不全患者应谨慎使用该化合物。

甲苯磺酰胺是一种白色至类白色结晶性粉末，无臭或略带气味。(NTP, 1992)
甲苯磺酰胺是一种N-磺酰脲类药物，具体而言是1-甲苯磺酰胺，其中氮原子3位上的氢原子被氮杂环庚烷-1-基取代。它是一种用于治疗2型糖尿病的降血糖药。它具有降低血糖和阻断钾通道的双重作用。
甲苯磺酰胺是一种磺酰脲类降血糖药，其作用和用途与氯磺丙脲相似。
甲苯磺酰胺是一种磺酰脲类药物。
甲苯磺酰胺是一种中等效力的第一代磺酰脲类降血糖药。甲苯磺酰胺可转化为五种主要代谢物，并经尿液排出。按毫克计，甲苯磺酰胺的效力高于甲苯磺丁脲，与氯磺丙脲的效力相似。本品可能引起胆汁淤积性黄疸。
一种磺脲类降血糖药，其作用和用途与氯磺丙脲相似。
一种磺脲类降血糖药，其作用和用途与氯丙嗪相似。

适应症

用于辅助饮食疗法，以降低仅靠饮食无法有效控制血糖的非胰岛素依赖型糖尿病（II型）患者的血糖水平。

作用机制

磺脲类药物可与胰腺细胞表面的ATP敏感性钾通道受体结合，降低钾离子电导，导致细胞膜去极化。去极化刺激钙离子通过电压敏感性钙通道内流，增加细胞内钙离子浓度，从而诱导胰岛素分泌（胞吐作用）。
目前认为磺脲类药物的作用机制有多种：1. 导致胰岛β细胞膜钾离子通透性去极化，从而释放预先合成的胰岛素进入血液，主要发生于非胰岛素依赖型糖尿病患者。2. 降低基础肝糖输出。3. 增加胰岛素受体结合。4. 增加细胞内AMP水平。5. 通过抑制胰岛α细胞和δ细胞释放胰高血糖素和生长抑素，从而增加胰岛素分泌。磺脲类药物通过一种未知的机制直接刺激胰岛β细胞急性释放胰岛素，从而降低非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者的血糖水平。该机制涉及β细胞上的磺脲类受体。磺脲类药物抑制β细胞膜上的ATP钾通道和钾离子外流，导致β细胞去极化和钙离子内流，进而激活钙调蛋白，激活激酶，并通过胞吐作用释放含胰岛素的颗粒，其作用类似于葡萄糖的作用。胰岛素是一种降低血糖并控制碳水化合物、蛋白质和脂肪储存和代谢的激素。因此，磺脲类药物仅对胰腺能够产生胰岛素的患者有效。/磺脲类抗糖尿病药物/

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治疗用途
降血糖药
……这种强效药物不具有抗利尿作用，特别适用于治疗有水肿倾向的患者。磺脲类药物仅适用于无法仅通过饮食控制血糖或在减肥后饮食控制失败后不愿或无法使用胰岛素的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）成人患者。/磺脲类药物/
口服降糖药
磺脲类药物可作为辅助疗法，用于治疗和控制某些类型的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，也称为2型糖尿病、成人发病型糖尿病、酮症酸中毒抵抗性糖尿病或稳定型糖尿病）。NIDDM发生于内源性胰岛素分泌不足或已出现内源性胰岛素抵抗的个体。在开始药物治疗前，通常建议首先尝试通过改变饮食和运动水平来控制血糖。对于仅靠饮食控制效果不佳或需要饮食联合胰岛素治疗的患者，特别是每日胰岛素剂量不超过40 USP单位的患者，可考虑使用磺脲类药物进行单药治疗或联合治疗。/包含于美国产品标签中；磺脲类降血糖药/

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药物警告
曾有报道出现血液系统（白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、全血细胞减少症和溶血性贫血）、皮肤（皮疹、光敏性）、胃肠道（恶心、呕吐、罕见出血）和肝脏（血清碱性磷酸酶升高、胆汁淤积性黄疸）不良反应。
……禁用于伴有酸中毒、酮症、严重感染、昏迷、严重创伤或重大手术的糖尿病患者。
大多数不良反应发生在50岁以上的患者中。年龄是低血糖的危险因素，肝肾功能受损的患者更容易发生低血糖。过量用药、食物摄入不足或饮食不规律也可能诱发低血糖。
由于肝脏在磺脲类药物的代谢中起着至关重要的作用，而肾脏在药物及其代谢物的排泄中起着至关重要的作用，因此肝肾功能不全患者禁用磺脲类药物。/磺脲类药物/
有关托拉唑胺（共17项）药物警告的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
托拉唑胺是一种口服磺脲类降血糖药。托拉唑胺似乎通过刺激胰腺释放胰岛素来快速降低血糖，这种作用依赖于胰岛中功能正常的β细胞。托拉唑胺长期给药降低血糖的机制尚未完全阐明。在2型糖尿病患者中，尽管长期使用托拉唑胺后胰岛素分泌反应逐渐下降，但其降血糖作用仍然存在。口服磺脲类降血糖药的作用机制可能涉及胰外效应。一些最初对口服降血糖药（包括托拉唑胺）有反应的患者，随着时间的推移，其疗效可能会下降或失效。另一方面，对于一些对一种或多种其他磺脲类药物无反应的患者，托拉唑胺可能有效。除了降血糖作用外，托拉唑胺还能通过增强肾脏对自由水的清除而产生轻微的利尿作用。
其他信息：托拉唑胺是一种磺脲类降血糖药，也称为U-17835。该化合物用于治疗2型糖尿病。其ATC分类为A10BB05，CAS号为1156-19-0。

C14H21N3O3S

311.3998

311.13

1156-19-0

5503

Crystals
WHITE TO OFF-WHITE, CRYSTALLINE POWDER

1.29g/cm3

289 °C772 mm Hg(lit.)

171-173 °C(lit.)

100 °C

1.596

3.574

86.89

2

4

3

21

431

0

S(C1C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C([H])C=1[H])(N([H])C(N([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)(=O)=O

OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H21N3O3S/c1-12-6-8-13(9-7-12)21(19,20)16-14(18)15-17-10-4-2-3-5-11-17/h6-9H,2-5,10-11H2,1H3,(H2,15,16,18)

1-(azepan-1-yl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 39 mg/mL (~125.24 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。