Tramadol ^{DEA controlled substance}   中文名称: 曲马多

吸收、分布和排泄
口服给药 曲马多以消旋体形式给药，循环中可检测到曲马多及其代谢物 M1 的 [-] 和 [+] 两种形式。给药后，消旋曲马多被迅速且几乎完全吸收，生物利用度为 75%。这种吸收和生物利用度的差异可归因于 20-30% 的首过代谢。曲马多及其主要代谢物 M1 的血浆峰浓度分别在给药后 2 小时和 3 小时出现。单次口服 100mg 曲马多后，其 Cmax 约为 300μg/L，Tmax 为 1.6-1.9 小时；而代谢物 M1 的 Cmax 为 55μg/L，Tmax 为 3 小时。曲马多和 M1 的稳态血浆浓度均在给药后两天内达到。没有证据表明存在自我诱导。多次口服给药后，血药浓度峰值 (Cmax) 比单次给药后高 16%，曲线下面积 (AUC) 高 36%，表明饱和的首过肝脏代谢可能在提高生物利用度方面发挥作用。肌注给药 肌注后，曲马多迅速且几乎完全吸收。注射 50mg 曲马多后，血药浓度峰值 (Cmax) 为 166μg/L，达峰时间 (Tmax) 为 0.75 小时。直肠给药 使用含 100mg 曲马多的栓剂进行直肠给药后，血药浓度峰值 (Cmax) 为 294μg/L，达峰时间 (Tmax) 为 3.3 小时。研究发现，直肠给药的绝对生物利用度高于口服给药（77% vs 75%），这可能是由于直肠给药相比口服给药减少了首过代谢。
曲马多主要通过肝脏代谢消除，其代谢产物主要经肾脏排泄，占总排泄量的90%，其余10%经粪便排泄。约30%的剂量以原药形式经尿液排出，而60%的剂量以代谢产物形式排出。消旋曲马多和消旋M1的平均终末血浆消除半衰期分别为6.3 ± 1.4小时和7.4 ± 1.4小时。多次给药后，消旋曲马多的血浆消除半衰期从约6小时增加到7小时。
据报道，曲马多的分布容积在2.6-2.9 L/kg范围内。曲马多具有高组织亲和力；口服给药后总分布容积为306升，肠外给药后为203升。曲马多可穿过血脑屏障，口服给药后10分钟达到脑内峰浓度。它也能穿过胎盘屏障，脐带血浓度约为母体血浓度的80%。
在临床试验中，曲马多的清除率在肾功能不全患者中为3.73毫升/分钟/公斤，在健康成人中为8.50毫升/分钟/公斤。
本研究旨在测定两种口服剂量（5毫克/公斤和10毫克/公斤）的曲马多及其主要代谢物（O-去甲基曲马多）（M1）在蠵龟（Caretta caretta）体内的药代动力学。口服给药后，曲马多以 5 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量给药后的半衰期分别为 20.35 小时和 22.67 小时，而 M1 的半衰期分别为 10.23 小时和 11.26 小时。口服给药后，曲马多以 5 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量给药后的最大血药浓度 (Cmax) 分别为 373 ng/mL 和 719 ng/mL，而 M1 的最大血药浓度分别为 655 ng/mL 和 1376 ng/mL。对蠵龟口服两种剂量的曲马多后，其血浆中曲马多和 O-去甲基曲马多的浓度均可在数天内保持可测量水平，且未观察到不良反应。当以 10 mg/kg 的剂量服用曲马多时，曲马多和 O-去甲基曲马多的血浆浓度在至少 48 和 72 小时内保持在 ≥ 100 ng/mL。
100 mg 口服剂量的平均绝对生物利用度约为 75%。在健康成人中，外消旋曲马多和 M1 的平均血浆峰浓度分别出现在给药后 2 小时和 3 小时。通常，单次和多次给药后，曲马多和 M1 的两种对映体在体内的时间进程相似，尽管每种对映体的绝对含量存在微小差异（约 10%）。
曲马多主要通过肝脏代谢消除，其代谢物主要通过肾脏消除。
本研究旨在探讨口服波兹南 Synteza 制药化工公司生产的 50 mg 曲马多胶囊后盐酸曲马多的生物利用度。本研究以曲马多参考制剂Tramal（50 mg胶囊，德国Grunenthal公司）为标准。采用随机、双向交叉设计，在20名健康志愿者中，空腹状态下对两种制剂进行研究。在给药后24小时内，于预设时间点采集血样，用于测定血浆曲马多浓度。两个给药周期之间间隔1周的洗脱期。采用经验证的高效液相色谱法（HPLC，荧光检测器，维拉帕米为内标）测定血浆曲马多浓度。曲马多和Tramal的AUC(0-∞)值分别为1226.4 ng/hr/ml和1397.01 ng/hr/ml，表明两种制剂的药物吸收程度几乎相同。曲马多和参比制剂的最大血药浓度（Cmax）分别为 217.81 ng/ml 和 246.0 ng/ml，达到最大血药浓度的时间（Tmax）分别为 2.14 小时和 2.31 小时，两者无显著差异。……服用曲马多后，盐酸曲马多的生物利用度与服用曲马多（Tramal）后相同，后者的临床疗效已在之前的研究中得到验证。
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代谢/代谢物
曲马多在肝脏中经历广泛的首过代谢，包括 N- 和 O- 去甲基化以及结合反应。通过广泛的代谢，已鉴定出至少 23 种代谢物。曲马多主要通过两条代谢途径代谢：一是CYP2D6催化的O-去甲基化反应，生成O-去甲基曲马多（M1）；二是CYP3A4和CYP2B6催化的N-去甲基化反应，生成N-去甲基曲马多（M2）。患者间药代动力学特征的显著差异部分归因于CYP2D6基因的多态性，这些多态性决定了CYP2D6的酶活性。CYP2D61被认为是野生型等位基因，与正常的酶活性和“快代谢型”表型相关；90-95%的白种人被认为是“快代谢型”（CYP2D6功能正常），而其余5-10%被认为是“慢代谢型”，其酶活性降低或丧失。与CYP2D6酶无功能相关的等位基因包括3、4、5和6，而与酶活性降低相关的等位基因包括9、10、17和41。代谢能力差的个体CYP2D6酶活性降低，因此曲马多代谢物M1和M2的生成量减少，最终导致镇痛效果降低，因为曲马多主要通过M1与μ-阿片受体相互作用。不同种族间这些等位基因的频率也存在显著差异：例如，3、4、5、6和41在白种人中更为常见，而17在非洲人中更为常见。与5-10%的白种人相比，仅约1%的亚洲人被认为是代谢能力较弱者。然而，亚洲人群中CYP2D610等位基因的频率要高得多（51%），该等位基因在白种人中相对罕见，导致亚洲人群对曲马多的暴露量更高。一些个体被认为是“超快代谢者”，例如携带CYP2D6基因重复（CYP2D6DUP）或倍增的个体。由于其活性代谢物（M1）浓度较高，这些个体有发生曲马多中毒或药物作用增强的风险。这种表型在东亚人（中国人、日本人、韩国人）中的发生率约为1%至2%，在白种人中的发生率为1%至10%，在非裔美国人中的发生率为3%至4%，在某些种族/族裔群体（例如大洋洲人、北非人、中东人、德系犹太人、波多黎各人）中可能超过10%。美国食品药品监督管理局（FDA）建议避免在这些人群中使用曲马多。
口服曲马多后，主要通过多种途径代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及母体药物与代谢物的结合。约30%的剂量以原药形式经尿液排出，60%的剂量以代谢物形式排出。其余部分以未鉴定或无法提取的代谢物形式排出。主要的代谢途径似乎是肝脏中的N-和O-去甲基化以及葡萄糖醛酸化或硫酸化。其中一种代谢物（O-去甲基曲马多，记为M1）在动物模型中具有药理活性。M1的生成依赖于CYP2D6，因此易受抑制，这可能会影响治疗反应。
曲马多有多达11种代谢物。其中一种代谢物（O-去甲基曲马多，也称为M1）的阿片类作用可能比母体药物更强（例如，阿片类作用是曲马多的200-300倍），但仍低于吗啡。在能产生足够量该代谢物的动物中，一些镇痛作用可能归因于该活性代谢物介导的阿片类作用。其他代谢物尚未显示具有镇痛活性。
曲马多主要通过多种途径代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及母体代谢物的结合。其中一种代谢物M1在动物模型中具有药理活性。M1的生成依赖于细胞色素P-450(2D6)，因此其代谢过程既受诱导也受抑制，这可能会影响治疗反应。/未指定盐/
曲马多是一种合成阿片类药物，广泛用于术后疼痛和慢性疼痛。仅由曲马多引起的致命过量并不常见；中毒通常是由于曲马多与其他物质混合使用所致。曾报道过一例48岁女性因曲马多中毒自杀身亡的案例。通过气相色谱-质谱联用（GC/MS）技术，在生物体液（股静脉血、胆汁、尿液、胃内容物）和内脏器官（脑、肺、肝、肾）中检测到了曲马多及其代谢物O-去甲基曲马多（M1）、N-去甲基曲马多（M2）、N,N-二去甲基曲马多（M3）和N,O-二去甲基曲马多（M5）。股静脉血中曲马多的浓度为61.83 μg/mL，约为致死浓度的30倍。根据其他作者的研究，M1相对于M2的优先生成（M1/M2比值>1）提示急性死亡，而M1/M2比值<1则提示死亡发生在摄入曲马多后较长时间。曲马多已知的代谢物包括O-去甲基曲马多和N-去甲基曲马多。主要的代谢途径似乎是肝脏中的N-和O-去甲基化以及葡萄糖醛酸化或硫酸化。一种代谢物（O-去甲基曲马多，记为M1）在动物模型中具有药理活性。CYP3A4和CYP2B6促进曲马多生物转化为N-去甲基曲马多。CYP2D6促进曲马多生物转化为O-去甲基曲马多。口服后，消旋曲马多能被迅速且几乎完全吸收。100 mg口服剂量的平均绝对生物利用度约为75%。健康成人给药后，消旋曲马多和M1的平均血浆峰浓度分别出现在给药后2小时和3小时。曲马多通过细胞色素P450同工酶CYP2D6进行肝脏代谢，经O-和N-去甲基化生成五种不同的代谢物。其中，M1（O-去甲基曲马多）最为重要，因为它对(+)-曲马多的亲和力是其200倍，而且其消除半衰期为9小时，而曲马多本身的消除半衰期为6小时。因此，在6%的CYP2D6活性较慢的人群中，镇痛效果会略有降低。II期肝脏代谢使代谢物水溶性化，并通过肾脏排泄。因此，肾功能和肝功能受损时，可降低剂量（A308，L1160）。
消除途径：曲马多主要通过肝脏代谢消除，其代谢物主要通过肾脏排泄。约30%的剂量以原药形式经尿液排出，而60%的剂量以代谢物形式排出。
半衰期：曲马多及其代谢物主要经尿液排出，观察到的曲马多和M1的血浆半衰期分别为6.3小时和7.4小时。

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生物半衰期
据报道，曲马多的半衰期为5-6小时，而M1代谢物的半衰期为8小时。
65至75岁的健康老年人的血浆曲马多浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相当。与 65 至 75 岁受试者相比，75 岁以上受试者的血清峰值浓度升高（208 ng/mL vs. 162 ng/mL），消除半衰期延长（7 小时 vs. 6 小时）。
晚期肝硬化患者的曲马多和 M1 代谢减慢，导致曲马多和 M1 的消除半衰期延长（曲马多为 13 小时，M1 为 19 小时）。
消旋曲马多和消旋 M1 的平均终末血浆消除半衰期分别为 6.3 ± 1.4 小时和 7.4 ± 1.4 小时。多次给药后，消旋曲马多的血浆消除半衰期从约6小时增加到7小时。
本研究旨在测定两种口服剂量（5和10 mg/kg）的曲马多及其主要代谢物（O-去甲基曲马多）（M1）在蠵龟（Caretta caretta）体内的药代动力学。口服给药后，5 mg/kg和10 mg/kg剂量的曲马多的半衰期分别为20.35小时和22.67小时，而M1的半衰期分别为10.23小时和11.26小时。……
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毒性概述
识别和用途：曲马多为白色、无臭、味苦的结晶性粉末。曲马多是一种阿片类镇痛药，适用于成人中度至中重度疼痛的治疗。在兽医领域，可用于治疗术后疼痛、慢性疼痛或咳嗽。人类暴露和毒性：过量服用症状与其他阿片类激动剂相似，包括呼吸抑制、嗜睡、骨骼肌松弛、昏迷、癫痫发作、心动过缓、低血压、心脏骤停、瞳孔缩小、呕吐、皮肤湿冷、心脏衰竭和死亡。曾有严重且罕见致命的过敏样反应的报道。其他已报道的超敏反应包括瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征。服用曲马多可能导致危及生命的血清素综合征，尤其是在同时服用其他血清素能药物、影响血清素代谢的药物（例如单胺氧化酶抑制剂）或影响曲马多代谢的药物（例如细胞色素P-450 [CYP] 同工酶2D6和3A4抑制剂）时。使用曲马多与低钠血症风险增加相关，可能需要住院治疗。一项研究表明，曲马多可能具有中度致畸作用。妊娠期间使用曲马多存在新生儿戒断综合征的严重风险。动物研究：2009年至2013年间，美国防止虐待动物协会（ASPCA）动物中毒控制中心共收到910例单一药物曲马多中毒报告。其中749只犬中毒，142只出现症状。症状包括镇静/嗜睡、呕吐、心动过速、发出叫声或共济失调、以及躁动或震颤。157只猫中毒，96只出现症状，包括瞳孔散大、流涎过多、嗜睡、共济失调或心动过速、以及呕吐。血清素水平降低的大鼠更容易发生曲马多诱发的癫痫发作，且血清素浓度与癫痫发作阈值呈负相关。在母体毒性剂量下，曲马多对小鼠、大鼠和兔均显示出胚胎毒性和胎儿毒性，但在这些剂量水平下未显示出致畸性。曲马多在以下试验中未显示出致突变性：Ames 沙门氏菌微粒体活化试验、CHO/HPRT 哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验（在无代谢活化的情况下）、小鼠显性致死突变试验、中国仓鼠染色体畸变试验以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验。在存在代谢活化的情况下，小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中出现了弱致突变性结果。在小鼠中，口服剂量高达约 60 kg 成年人每日 400 mg 的 MDHD 两倍（基于体表面积换算），持续 26 周，未观察到曲马多的致癌作用；在大鼠中，口服剂量高达约 MDHD 两倍，持续两年，也未观察到曲马多的致癌作用。在小鼠中，口服剂量高达MDHD的0.36倍，持续约两年，观察到两种常见小鼠肿瘤（肺癌和肝癌）发生率略有增加，但具有统计学意义。
曲马多及其O-去甲基代谢物（M1）是选择性弱效OP3受体激动剂。阿片受体与G蛋白偶联，通过激活效应蛋白的G蛋白，作为突触传递的正负调节因子发挥作用。由于效应系统是位于质膜内侧的腺苷酸环化酶和cAMP，阿片类药物通过抑制腺苷酸环化酶来降低细胞内cAMP水平。随后，P物质、GABA、多巴胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素等伤害性神经递质的释放受到抑制。曲马多镇痛作用可归因于其对中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的阻断，从而抑制脊髓中的疼痛信号传递。(+)对映体对OP3受体具有更高的亲和力，优先抑制5-羟色胺的摄取并增强5-羟色胺的释放。 (-)对映体通过刺激α(2)-肾上腺素能受体优先抑制去甲肾上腺素的再摄取。

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毒性数据
LD50：300-350 mg/kg（口服，大鼠）（A2833）

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相互作用
为了研究5-羟色胺受体亚型3 (5-HT(3)) 可能的镇痛作用，我们评估了联合使用5-HT(3)选择性拮抗剂昂丹司琼和依赖于增强5-羟色胺能传递的中枢镇痛药曲马多的效果。 59例接受耳鼻喉科手术的患者，术后24小时均使用曲马多进行患者自控镇痛（单次剂量30 mg，锁定时间10 min）。患者被随机分为两组：一组接受昂丹司琼持续输注（1 mg/mL/hr）以缓解术后恶心呕吐（O组），另一组作为对照组，接受生理盐水输注（T组）。分别于术后4、8、12和24小时评估疼痛和呕吐评分以及曲马多用量。两组患者的疼痛评分均未超过4分（采用0-10分制数字评分量表）。O组患者在术后4小时（213 mg vs 71 mg，P<0.001）、8小时（285 mg vs 128 mg，P<0.002）和12小时（406 mg vs 190 mg，P<0.002）所需的曲马多剂量显著高于T组。 O组在4小时（P<0.05）和8小时（P=0.05）的呕吐评分均高于其他组。我们得出结论，昂丹司琼降低了曲马多的总体镇痛效果，这可能是由于其阻断了脊髓5-HT(3)受体所致。……血清素是下行通路的重要神经递质，可下调脊髓伤害性感受。在术后疼痛中，选择性5-HT(3)受体拮抗剂昂丹司琼可增加曲马多的镇痛剂量。我们认为，由于5-HT(3)受体的部位依赖性作用，当其被拮抗用于止吐时，反而会促进伤害性感受。
本研究的主要目的是评估单剂量口服曲马多联合对乙酰氨基酚治疗急性术后疼痛的镇痛效果和不良反应，并采用荟萃分析来证明该联合用药与单独使用其各成分相比的疗效。美国新泽西州拉里坦市RW Johnson制药研究所提供了7项随机、双盲、安慰剂对照的曲马多联合对乙酰氨基酚试验的个体患者数据进行分析。所有试验均采用相同的方法，评估了单剂量口服曲马多（75 mg或112.5 mg）联合对乙酰氨基酚（650 mg或975 mg）对中度或重度术后疼痛成年患者的疗效。提取了6小时和8小时的疼痛强度和镇痛缓解数据，以及8小时后的总体治疗效果评价。计算了使一名患者获得至少50%镇痛所需的治疗人数（NNT）。将基于镇痛缓解数据计算的NNT与基于疼痛强度数据和总体评价计算的NNT进行比较。收集了不良反应信息。联合镇痛药（曲马多联合对乙酰氨基酚）的NNT显著低于（优于）单独使用任一成分，且疗效与400 mg布洛芬相当。这项研究结果适用于牙科疼痛，但不适用于术后疼痛，因为牙科疼痛的患者数量更多。复方药物和单独使用阿片类药物的不良反应相似。常见不良反应包括头晕、嗜睡、恶心、呕吐和头痛。总之，这项荟萃分析表明，复方药物的镇痛效果优于其单一成分药物，且未增加毒性。
本文报告了一例34岁白人男性患者的病例，该患者被室友发现死于家中。去世时，他正在服用曲马多/对乙酰氨基酚、美他沙酮、羟考酮和阿米替林。死者的母亲表示，他为了晚上能睡着，一直在服用越来越多的止痛药。尸检未发现明显异常；然而，毒理学结果支持死因和死亡方式为曲马多和阿米替林混合中毒自杀。本病例报告描述了一例急性致死性摄入曲马多、阿米替林及其代谢物在组织和体液中的分布情况，旨在记录这些分析物在12种基质中的浓度及其相互关系，以协助毒理学家进行疑难病例的解读。
曲马多具有弱阿片类药物特性，其镇痛作用主要通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺（5-HT）的再摄取以及促进脊髓中5-HT的释放（1,2）来实现。由于5-HT3受体在脊髓水平的疼痛传递中起着关键作用（3），5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼可能会降低曲马多的疗效……在之前的一项研究中，受试者在麻醉诱导前15分钟接受了小剂量（1 mg/kg）曲马多联合昂丹司琼（0.1 mg/kg）或安慰剂治疗。术后早期疼痛评分在各试验组间存在显著差异。因此，我们检验了以下假设：当使用昂丹司琼进行止吐预防时，患者自控镇痛（PCA）所需的曲马多剂量可能会增加。
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非人类毒性值
小鼠口服 LD50 270 mg/kg /盐酸曲马多/
小鼠皮下注射 LD50 200 mg/kg /盐酸曲马多/
小鼠静脉注射 LD50 60.45 mg/kg /盐酸曲马多/
大鼠口服 LD50 228 mg/kg /盐酸曲马多/
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治疗用途
镇痛药，阿片类药物；麻醉药
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。曲马多已收录于数据库中。
盐酸曲马多片（USP）适用于治疗成人中度至中重度疼痛。/美国产品标签包含/
盐酸曲马多缓释片适用于治疗需要长期全天候镇痛的成人中度至中重度慢性疼痛。
兽药：曲马多可作为犬、猫以及其他动物术后或慢性疼痛或咳嗽的有效替代或辅助治疗药物。与非甾体抗炎药 (NSAIDs) 或其他镇痛药（例如金刚烷胺、加巴喷丁、α2受体激动剂）联合使用时，可能对慢性疼痛特别有效。

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药物警告
美国食品药品监督管理局 (FDA) 警告称，整个阿片类镇痛药类别存在若干安全问题。这些安全风险包括与其他多种药物可能发生有害的相互作用、肾上腺问题以及性激素水平降低。我们要求所有阿片类药物的标签进行更改，以警示这些风险。阿片类药物可能与抗抑郁药和偏头痛药物相互作用，导致一种称为血清素综合征的严重中枢神经系统反应，在这种情况下，大脑中化学物质血清素的含量会升高并导致中毒。服用阿片类药物可能导致一种罕见但严重的疾病，即肾上腺无法产生足够的皮质醇激素。皮质醇有助于身体应对压力。长期使用阿片类药物可能与性激素水平降低以及性欲减退、阳痿或不育等症状有关。
为了持续教育处方医生和患者了解与阿片类药物使用相关的潜在风险，美国食品药品监督管理局（FDA）今天宣布，要求对所有速释（IR）阿片类止痛药进行全类别安全标签更改。在这些变更中，FDA要求在药品包装上添加新的黑框警告，提示误用、滥用、成瘾、过量服用和死亡的严重风险。今天的举措是FDA近期公布的一项计划的一部分，该计划旨在重新评估其对阿片类药物的管理方法。该计划的重点是制定旨在扭转阿片类药物滥用危机的政策，同时确保疼痛患者能够获得有效的缓解。FDA正在调查17岁及以下儿童使用止痛药曲马多的情况，因为该药存在罕见但严重的呼吸减慢或呼吸困难风险。对于接受扁桃体和/或腺样体切除术后使用曲马多止痛的儿童，这种风险可能会增加。FDA正在评估所有可用的信息，并将在审查完成后向公众公布最终结论和建议。曲马多尚未获得FDA批准用于儿童；然而，数据显示，该药在儿科人群中存在“超适应症用药”的情况。医护人员应了解这一点，并考虑为儿童开具其他经FDA批准的止痛药。
在推荐剂量下，曲马多通常耐受性良好。不良反应通常较轻，发生率与活性对照药物（例如，对乙酰氨基酚300毫克联合磷酸可待因30毫克，以及阿司匹林325毫克联合磷酸可待因30毫克）相似。某些不良反应的发生频率可能与剂量和给药途径有关。在纳入慢性非恶性疼痛患者的对照临床试验和开放标签扩展期中，曲马多最常见的不良反应是神经系统反应（例如头晕）和胃肠道紊乱。
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药效学
曲马多通过其母体药物和M1代谢物与μ-阿片受体结合，并弱抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，从而调节中枢神经系统内的下行疼痛通路。除镇痛作用外，曲马多还可能产生一系列与其他阿片类药物类似的症状（包括头晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗和瘙痒）。 中枢神经系统 与吗啡不同，曲马多尚未被证实会引起组胺释放。在治疗剂量下，曲马多对心率、左心室功能或心脏指数无影响。曾观察到体位性低血压。曲马多通过直接作用于脑干呼吸中枢产生呼吸抑制。这种呼吸抑制表现为脑干中枢对二氧化碳分压升高和电刺激的反应性降低。曲马多通过直接作用于延髓咳嗽中枢抑制咳嗽反射。低于通常镇痛所需剂量的曲马多即可产生镇咳作用。即使在完全黑暗的环境下，曲马多也会导致瞳孔缩小。针尖状瞳孔是阿片类药物过量的征象，但并非特异性表现（例如，出血性或缺血性脑桥病变也可能出现类似症状）。在羟考酮过量的情况下，缺氧时可能出现明显的瞳孔散大而非瞳孔缩小。据报道，在推荐剂量范围内服用曲马多的患者中也出现了癫痫发作。上市后自发报告显示，曲马多剂量超过推荐范围会增加癫痫发作的风险。癫痫患者、有癫痫病史的患者、存在已知癫痫发作风险的患者（例如头部外伤、代谢紊乱、酒精和药物戒断、中枢神经系统感染）以及同时服用其他已知可降低癫痫阈值的药物的患者，发生惊厥的风险也可能增加。曲马多与血清素能药物（例如抗抑郁药、偏头痛药物）合用可能导致一种罕见但可能危及生命的并发症。如果出现以下情况（以高热、强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱伴生命体征快速波动、精神状态改变（包括意识模糊、易怒、极度躁动，并可能发展为谵妄和昏迷）等症状群为特征），应停止使用血清素能药物，并开始对症支持治疗。曲马多不应与单胺氧化酶抑制剂或血清素前体（如左旋色氨酸、奥昔曲坦）合用，并且由于存在血清素综合征的风险，应谨慎与其他血清素能药物（曲坦类药物、某些三环类抗抑郁药、锂、圣约翰草）合用。胃肠道和其他平滑肌 曲马多会导致胃窦和十二指肠平滑肌张力增加，从而降低胃肠道蠕动。小肠内食物消化延迟，推进性收缩减弱。结肠推进性蠕动波减弱，而张力可能增加至痉挛程度，导致便秘。其他阿片类药物引起的副作用可能包括胃、胆汁和胰液分泌减少，奥迪氏括约肌痉挛以及血清淀粉酶短暂升高。内分泌系统 阿片类药物可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴或下丘脑-垂体-性腺轴。一些可见的变化包括血清催乳素升高以及血浆皮质醇和睾酮降低。这些激素变化可能引起临床体征和症状。使用曲马多后极少有低钠血症的报道，通常发生于存在易感风险因素的患者，例如老年患者和/或同时服用可能导致低钠血症的药物（例如抗抑郁药、苯二氮卓类药物、利尿剂）的患者。在一些病例报告中，低钠血症似乎是抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）所致，停用曲马多并进行适当治疗（例如限制液体摄入）后即可缓解。对于存在易感风险因素的患者，建议在曲马多治疗期间监测低钠血症的体征和症状。心血管系统 对于因血容量减少或同时服用吩噻嗪类药物和其他镇静剂、镇静催眠药、三环类抗抑郁药或全身麻醉剂等药物而导致血压维持能力受损的患者，使用曲马多可能导致严重低血压。这些患者在开始服用曲马多或调整剂量后应监测低血压的体征。 QTc间期延长 安慰剂校正后，QTcF间期较基线的最大平均变化值在400 mg/天治疗组为5.5 ms，在600 mg/天治疗组为6.5 ms，均出现在8小时时间点。两个治疗组的QT间期延长均在10 ms的阈值范围内。上市后使用含曲马多产品的经验包括少数过量服用后出现QT间期延长的报告。对于疑似在接受QTc间期延长药物治疗期间发生尖端扭转型室性心动过速风险增加的患者，应特别谨慎地使用曲马多。滥用和误用 与所有阿片类药物一样，曲马多具有滥用和误用的风险，可能导致过量服用和死亡。因此，应谨慎处方和处理曲马多。 依赖性/耐受性 身体依赖性和耐受性反映了阿片受体对长期接触阿片类药物的神经适应，与滥用和成瘾截然不同。耐受性和身体依赖性均可在反复使用阿片类药物后产生，但其本身并非成瘾性疾病或滥用的证据。长期接受治疗的患者，如果不再需要药物来控制疼痛，应逐渐减少药物剂量。突然停药或使用阿片拮抗剂后可能会出现戒断症状。突然停用阿片类镇痛药可能出现的一些症状包括：身体疼痛、腹泻、起鸡皮疙瘩、食欲不振、恶心、紧张或烦躁不安、焦虑、流鼻涕、打喷嚏、颤抖或发抖、胃痉挛、心动过速、睡眠困难、出汗异常增多、心悸、不明原因的发烧、虚弱和打哈欠。

C16H25NO2

263.37

263.188

27203-92-5

33741

Typically exists as solid at room temperature

178-181 °C
180 - 181 °C

2.6

32.7

1

3

4

19

282

2

CN(C)C[C@H]1CCCC[C@@]1(C2=CC(=CC=C2)OC)O

TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N

InChI=1S/C16H25NO2/c1-17(2)12-14-7-4-5-10-16(14,18)13-8-6-9-15(11-13)19-3/h6,8-9,11,14,18H,4-5,7,10,12H2,1-3H3/t14-,16+/m1/s1

(1R,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。