β-arrestin-biased dopamine D2 receptor; D3 Receptor (Ki = 17 nM); 5-HT2B Receptor (Ki = 25 nM); 5-HT1A Receptor (Ki = 26 nM); D2 Receptor (Ki = 79 nM); D4 Receptor (Ki = 138 nM); 5-HT2A Receptor (Ki = 140 nM); 5-HT2C Receptor (Ki = 512 nM); D1 Receptor (Ki = 4000 nM);

UNC9994 对 D2R 的结合亲和力 (Ki=79 nM) 低于 UNC9975、UNC0006 和阿立哌唑。 UNC9994 对 5HT2A、5HT2B、5HT2C 和 5HT1A 上的血清素（也称为 5-HT）受体表现出中等到高的结合亲和力 (Ki=25-512 nM)，但无法通过功能测试（FLIPR 的 Ca2+ 动员）或 cAMP 生物传感器）。 UNC9994 是 5HT2C 和 5HT1A 的激动剂，是 5HT2A 和 5HT2B 的拮抗剂。尽管 UNC9994 在 H1 功能测试中是一种效力较低的拮抗剂，但它对 H1 组胺受体表现出相对较高的亲和力 (Ki=2.4 nM) [1]。

β-arrestin-2 突变小鼠完全缺乏野生型小鼠中 UNC9994（2 mg/kg；腹腔注射）的抗精神病样作用 [1]。

体外生化分析。[1]
一般程序。表1中列出的GPCRs（包括D1， D3, D4, D5, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C， 5HT1A和H1）的二级放射配体结合和功能（FLIPR）测定的实验程序可通过精神活性药物筛选计划（PDSP）网站：http://pdsp.med.unc.edu/在线获取。PDSP分析协议书可在http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH% 20Protocol%20Book.pdf免费获得。5HT1A的cAMP生物传感器测定（表1）以与下面描述的程序类似的方式进行，除了数据归一化为血清素而不是喹匹罗。多巴胺D2放射性配体结合、cAMP生物传感器、β-阻滞蛋白募集Tango、β-阻滞蛋白募集DiscoveRx、生物发光共振能量转移（BRET）、D2受体内化和pERK检测的具体方案如下。除BRET试验外，这些试验均使用人D2L受体，而小鼠D2L受体则被使用。

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CHO-D2膜制备及放射性配体结合试验。[1]
CHOD2膜制备。将稳定表达D2L受体（CHO-D2L）的细胞置于15厘米培养皿中（含10%胎牛血清的DMEM），培养至90%合度。然后，用pH 7.4的PBS洗涤细胞，刮入pH 7.4的PBS中收获细胞。将收获的细胞在1000 × g下离心10分钟，然后低温裂解，重悬到50 mM Hepes， 1% BSA, pH 7.4中。在21,000 × g离心20分钟分离膜。去除上清，将膜颗粒保存在- 80°C，直到用于放射性配体结合试验。

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放射性配体结合试验。[1]
将上述制备的膜重悬至1 μg蛋白/μL（以BSA为标准，Bradford法测定），每孔加50 μL聚丙烯96孔板，每孔含50 μL缓冲液（20 mM Hepes, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA， 100 mM n -甲基- d -葡萄糖酸盐，pH 7.4）， 50 μL 1.5 nM [3 H]Nmethylspiperone（终浓度0.3 nM），和参考或D2测试配体的不同浓度（50 pM ~ 50 μM）（最终浓度为10 pM ~ 10 μM，每种浓度的D2测试配体重复三次测定）。在室温下黑暗孵育1.5小时后，将反应收集到0.3%的pei浸泡的Filtermax GF/ a过滤器上，并使用Perkin-Elmer Filtermate 96孔收收机用50 mM Tris， pH 7.4冷水洗涤三次。滤光片随后干燥并置于热板（100°C）上，并应用Melitilex-A闪烁剂。然后将过滤器从热板中取出并冷却。在Wallac TriLux微β计数器上计数（3分钟/孔）。用log[参比]或log [D2测试配体]的函数绘制n -甲基spiperone与过滤膜结合的残留量[3 H]，并使用Prism 4.0内置的单位点竞争模型对数据进行回归。

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d2介导的cAMP测定。[1]
将共表达cAMP生物传感器GloSensor-22F和hD2L受体的HEK293T细胞（10,000个细胞/20 μL/孔）接种于白色、清底、HBSS、10% FBS、20 mM Hepes、pH 7.4的组织培养板中。恢复1 ~ 2 h后，细胞用10 μL的3倍试验药物或参比药物（以HBSS、10% FBS、20 mM Hepes、pH 7.4配制）处理。30min后，在8% (4x) GloSensor试剂中用10 μL 1200 nM （4x）异丙肾上腺素处理细胞。在Wallac TriLux微β板计数器上读取每秒每孔的发光。将数据归一化为异丙肾上腺素反应（100%）和喹匹罗诱导的最大抑制（0%），并使用GraphPad Prism 4.0内置的s型剂量-反应函数进行回归。值得注意的是，单独表达GloSensor-22F（不含hD2）的HEK293T细胞在平行实验中没有显示出异丙肾上腺素刺激的cAMP的抑制作用，无论是喹匹罗还是测试化合物，这表明在表达hd2l的细胞中观察到的效果是由于化合物通过重组受体起作用。

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D2 β-阻滞蛋白募集试验[1]
受体激动剂刺激的D2L受体的β-阻滞蛋白募集使用先前描述的“Tango”型试验。简单地说，HTLA细胞稳定地表达β-阻滞素- tev蛋白酶和四环素反激活剂驱动的荧光素酶，在含有10%胎牛血清的DMEM中被镀在15厘米的培养皿中。用20 μg的D2V2-TCS-tTA构建物转染细胞（磷酸钙）。第二天，细胞在含有1%透析胎牛血清的DMEM中，涂于384孔的清底白色板（1万个细胞/孔，50 μL/孔）。第二天，用HBSS、20 mM Hepes （pH 7.4）和18% DMSO（最终配体浓度为1 μM，最终DMSO浓度为3%）配制的对照激动剂（6 μL/孔）或D2试验配体（6 μM）±对照激动剂刺激细胞。18 h后，取出培养基，用1倍BriteGlo试剂替换，使用TriLux平板读取仪（1 s/孔）读取每孔发光。将数据归一化至对照（0%）和喹匹罗（100%），并使用GraphPad Prism 4.0内置的s型剂量响应函数进行回归。

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D2 β-抑制蛋白募集DiscoveRx试验。[1]
使用DiscoveRx D2L CHO-K1 PathHunter Express细胞完全按照制造商的说明进行检测。简单地说，细胞解冻，在提供的培养基中重悬，并在提供的板中镀。2天后，用10倍稀释的激动剂（PBS配制）攻毒细胞90 min或20 h。然后，重组检测试剂，按适当比例混合，加入细胞中。60分钟后，在TriLux平板计数器上测量每孔的发光。将数据归一化至对照（0%）和喹匹罗（100%），并使用GraphPad Prism 4.0内置的s型剂量响应函数进行回归。

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BRET化验。[1]
BRET测定按先前描述的方法进行，并进行了轻微修改。简单地说，在相同的固定浓度下，用D2LR-RLuc单独转染HEK293T细胞（用于基础BRET测量），D2LR-RLuc与饱和浓度的β-抑制蛋白2- yfp9和D2LR-RLuc/β-抑制蛋白2-YFP， GRK2过表达。转染24小时后，将细胞以10万个细胞/孔的密度，在含2% FBS的无酚红MEM中，以聚d -赖氨酸包被的白色96孔板中。镀24 h后进行BRET测定。将化合物溶解在DMSO中，并在补充钙和镁的PBS中连续稀释。在PBS中加入终浓度为5 μM的coelenterazine h，然后加入化合物。孵育10 min后，用Mithras LB940仪测定YFP （515 ~ 555nm）与RLuc （465 ~ 505 nm）的比值。减去基础BRET，所有结果归一化为喹匹罗的最大反应（10 - 6 M）。所有数据均为6至9个独立实验的平均值±SEM。使用Graphpad Prism 5测定EC50和Emax值。

用flag标记的D2R （SF-D2R）、GRK2和β-arrestin-2 （Arr3）三次转染HEK293细胞。在给药前24 h，向细胞中加入终浓度为1 μg/ mL的四环素，诱导GRK2和Arr3的表达。37℃条件下，每种药物的终浓度为1 μM，培养60 min，诱导D2R内化。对照细胞用载药处理。处理后，细胞在冰上冷冻，并用冰冷的PBS洗涤。细胞先用小鼠抗flag M2抗体染色，再用Alexa Fluor-647兔抗小鼠抗体染色。采用Accuri C6流式细胞仪定量检测D2R在细胞表面的表达。D2R内化定义为药物处理细胞与对照细胞相比，D2R表面表达降低。使用Graphpad Prism 5.0，采用单因素方差分析和Tukey多重比较后检验对结果进行统计学显著性分析。喹匹罗诱导33%的内化。数据归一化为喹匹罗诱导的内化。

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D2 p-ERK报告试验。[1]
用编码SRE-luc2P的质粒转染HEK293T细胞，在10 cm培养皿中（400万个细胞/皿）监测MAPK通路，并用编码所指示蛋白的表达载体转染。第二天，使用含有1% FBS的DMEM（15,000个细胞/孔）将细胞分裂成白色的玻璃底聚赖氨酸包被384孔板。24 h后用无血清DMEM替换培养基。细胞在无血清培养基中孵育2-4小时，然后用参考（喹吡罗）和指定浓度的测试化合物刺激。孵育4小时后，去除培养基，加入1倍BriteGlo试剂。在TriLux平板阅读器上测量发光。值得注意的是，转染sre -荧光素酶和pcDNA3.0的HEKT细胞对喹匹罗或测试化合物没有反应。使用GraphPad Prism 4.0内置的三参数logistic方程对浓度-响应曲线进行回归。对于每个条件（转染组），使用喹匹罗的最佳拟合（全局）底部和顶部对数据进行规范化（比例：0-100%）。

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pERK免疫荧光试验。[1]
细胞培养。[1]
在添加10%胎牛血清、100单位/mL青霉素、100 μg/mL链霉素、0.5 μg/mL G418的Ham’s F-12培养基中，维持稳定表达hD2L多巴胺受体的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞。在试验的第1天，将细胞接种于黑色透明底组织培养处理过的96孔板。实验第2天，用无血清培养基（Ham’s F-12、青霉素和链霉素）洗涤细胞，在100 μL无血清培养基中孵育过夜。

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免疫荧光。[1]
自动多通道移液器用于液体处理，多通道真空歧管用于吸气。每个测试浓度通常以三次或四次进行测量。浓度曲线采用半对数稀释法。在刺激培养基（无血清培养基，100 mg/L抗坏血酸）中配制药物稀释液。以多巴胺（100 μM）和1 μM phorbol 12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（PMA）为阳性对照。只用培养基作为阴性对照。用10 μM的抗spiperone预处理5 min，并在野生型CHO细胞中进行实验，证实了反应的特异性。第3天，在组织培养箱中快速加入50 μL平衡的3倍药物稀释液刺激细胞5分钟。将培养皿置于冰上，抽吸培养基，加入100 μL/孔新鲜配制的冷冻固定缓冲液（4%甲醛和0.5 mM CaCl2 in PBS）。室温固定30分钟后，用350 μL/孔PBS/Ca （0.5 mM CaCl2在PBS中）洗涤，用100 μL/孔0.3% Triton X-100在PBS/Ca中渗透20分钟。在100 μL/孔阻断缓冲液（PBS/ Ca， 5%山羊血清，0.1% Triton X-100）中室温孵育1小时，然后在含有兔phosphoThr202/p-Tyr204-ERK抗体的阻断缓冲液中以1:10 00在4℃下孵育过夜。用250 μL/孔洗液（PBS/Ca, 0.03% Triton X-100）洗涤细胞3次，5-10 min。用50 μL/孔alexa594偶联的山羊抗兔IgG, 1:250, 5 μg/mL Hoechst 33342核染色，25 μg/mL concanavaline-Alexa488偶联物(ConA；在室温下阻滞缓冲液2小时。用250 μL/孔的洗涤缓冲液洗涤3次，在固定缓冲液中后固定10 min，用250 μL PBS/Ca洗涤，填充200 μL/孔PBS/Ca，用透明胶板封封，4℃保存。

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显微镜和图像分析。[1]
用高含量自动显微系统扫描板材，使用20倍物镜和2 × 2图像蒙太奇设置。Alexa594光路用于靶信号，Alexa488光路用于全细胞染色，Hoechst光路用于细胞核染色。使用CellProfiler软件分析图像。基于单个细胞的均匀测量结果导出到Excel中，并从全细胞强度中减去无细胞背景强度。通过拟合s型剂量-反应模型和归一化多巴胺曲线，在GraphPad Prism上分析浓度曲线。

动物/疾病模型： C57BL/6J 野生型和 β-arrestin-2 基因敲除小鼠（苯环利定诱导的活动过度）[1]
剂量： 2 mg/kg
给药途径： 腹腔注射 (ip) 苯环利定，6 mg/kg，30 分钟后再次注射
实验结果： 显著抑制了野生型小鼠中 PCP 诱导的活动过度。UNC9994 的这种显著的抗精神病样活性在 β-arrestin-2 基因敲除小鼠中完全消失。僵直测试。[1]
在此实验范式中，小鼠首先腹腔注射 载体（0.9% 生理盐水/0.2% 乙酸）；分别给予小鼠 5 mg/kg 的阿立哌唑、UNC0006 或 UNC9975（UNC9994 的类似物）；或 2 mg/kg 的氟哌啶醇，然后将其放回笼中。分别在给药后 30、60、90 和 120 分钟评估小鼠的运动潜伏期，并在给药后 60 分钟观察到小鼠运动潜伏期最长。因此，我们将所有药物性僵直症的研究都集中在 60 分钟这个时间点。将小鼠直立放置在 45° 倾斜的屏幕上。记录小鼠四肢活动所需的时间（最多 5 分钟），以秒为单位，并将其作为运动潜伏期。在倾斜屏幕测试中，自主运动的延迟延长提示药物诱导的僵直症。数据以平均值 ± 标准误 (SEM) 表示。使用 Graphpad Prism 5.0 软件，采用单因素方差分析 (ANOVA) 和 Newman-Keuls 多重比较检验分析僵直症数据。

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小鼠体内研究。[1]
C57BL/6J 野生型和 β-arrestin-2 基因敲除小鼠饲养于标准条件下：12 小时光照/黑暗循环，自由摄食饮水。所有行为学测试均使用成年、年龄匹配的雄性和雌性野生型和 β-arrestin-2 基因敲除且未接受过药物治疗的小鼠。在 21 × 21 cm 的有机玻璃箱中，于先前描述的标准化环境条件下评估小鼠的运动活性，光束间距为 2.5 cm/s。小鼠腹腔注射（ip）赋形剂（0.9%生理盐水/0.2%乙酸）、阿立哌唑（0.1、0.25、0.50或2.0 mg/kg）或UNC9975（UNC9994的类似物）（0.25、0.50或2.0 mg/kg），然后放入开放场。在SR46349B和氯氮平的研究中，小鼠腹腔注射（ip）赋形剂（0.9%生理盐水/50 mM酒石酸）、SR46349B（1.0 mg/kg）或氯氮平（1.0 mg/kg），然后放入开放场。30分钟后，分别给予小鼠d-安非他明（3 mg/kg）或苯环利定（6.0 mg/kg），并立即将小鼠放回开放场。在整个实验期间均对动物活动进行监测。水平活动以总运动距离（厘米）来衡量。使用 Graphpad Prism 5.0 软件分析运动反应的平均值±标准误。为了估算半数抑制浓度 (ED50)，绘制了给予右旋安非他明或苯环利定后 90 分钟内总运动活动的剂量反应曲线，并使用非线性回归单相衰减方程确定最佳拟合衰减曲线。

在小鼠药代动力学 (PK) 研究中，UNC9975（UNC9994 的类似物）和阿立哌唑均显示出较高的脑暴露水平和优异的中枢神经系统穿透性。尽管 UNC9975 的脑暴露水平约为阿立哌唑的三分之一，但其在脑内的半衰期更长，且 24 小时内的脑/血浆浓度比更高。UNC9975 优异的体内药代动力学参数使其成为体内药效学研究的理想选择。

[1]. Discovery of β-arrestin-biased dopamine D2 ligands for probing signal transduction pathways essential for antipsychotic efficacy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(45):18488-18493.

阐明对精神病药物疗效和副作用至关重要的关键信号转导通路，对于开发更安全有效的疗法至关重要。近期研究表明，通过β-arrestin介导的非经典多巴胺D₂受体(D₂R)信号传导模式，对于抗精神病药物和抗躁狂药物的治疗作用都具有重要意义。因此，我们致力于开发独特的D₂R激动剂，使其通过β-arrestin信号通路表现出信号偏向性。通过对阿立哌唑(1)骨架进行稳健的多样性导向修饰，我们发现了UNC9975(2)、UNC0006(3)和UNC9994(4)这三种前所未有的β-arrestin偏向性D₂R配体。这些化合物同时也是前所未有的Gi偶联G蛋白偶联受体(GPCR)的β-arrestin偏向性配体。值得注意的是，UNC9975、UNC0006 和 UNC9994 同时拮抗 G(i) 蛋白调节的 cAMP 生成，并部分激动 D(2)R/β-arrestin-2 相互作用。重要的是，UNC9975 在体内对 C57BL/6 近交系小鼠表现出强效的抗精神病样活性，且未诱发运动副作用。β-arrestin-2 基因敲除同时减弱了 UNC9975 的抗精神病作用，并使其转变为一种典型的抗精神病药物，具有较高的诱发僵直倾向。同样，UNC9994（一种极度偏向 β-arrestin 的 D(2)R 激动剂）在野生型小鼠中表现出的抗精神病样活性，在 β-arrestin-2 基因敲除小鼠中完全消失。综上所述，我们的研究结果表明，β-arrestin信号传导和募集可能同时对提高抗精神病药物疗效和预防运动副作用起着重要作用。这些功能选择性的、偏向β-arrestin的D(2)R配体是研究健康和疾病状态下D(2)R信号传导的宝贵化学探针。[1]

C21H22CL2N2OS

421.383182048798

456.059

C, 59.86; H, 5.26; Cl, 16.83; N, 6.65; O, 3.80; S, 7.61

1354030-51-5

UNC9994 hydrochloride;2108826-33-9

121230971

Typically exists as White to off-white solid at room temperature

53.6

1

4

6

28

464

0

ClC1=CC=CC(C2CCN(CCCOC3=CC(N=CS4)=C4C=C3)CC2)=C1Cl

MTDQOQYYKZUEEK-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C21H22Cl2N2OS.ClH/c22-18-4-1-3-17(21(18)23)15-7-10-25(11-8-15)9-2-12-26-16-5-6-20-19(13-16)24-14-27-20;/h1,3-6,13-15H,2,7-12H2;1H

5-[3-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-benzothiazole;hydrochloride

UNC-9994; UNC 9994; UNC9994

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。