VEGFR2 (IC50 = 40 nM); VEGFR3 (IC50 = 110 nM); EGFR/HER1 (IC50 = 500 nM)

体外活性：Vandetanib 还抑制 VEGFR3 和 EGFR，IC50 分别为 110 nM 和 500 nM。 Vandetanib对PDGFRβ、Flt1、Tie-2和FGFR1不敏感，IC50为1.1-3.6 μM，而对MEK、CDK2、c-Kit、erbB2、FAK、PDK1、Akt和IGF-1R几乎没有活性，IC50以上10μM。 Vandetanib 抑制 VEGF、EGF 和 bFGF 刺激的 HUVEC 增殖，IC50 分别为 60 nM、170 nM 和 800 nM，对基底内皮细胞生长没有影响。 Vandetanib 抑制肿瘤细胞生长，IC50 为 2.7 μM (A549) 至 13.5 μM (Calu-6)。 Vandetanib 对基础 ABCG2-ATP 酶显示出抑制作用。亲代和表达 ABCG2 的 A431 细胞对凡德他尼表现出相似的敏感性。暴露于 EGFR 抑制剂会降低 A431 细胞中的 pEGFR 水平，而凡德他尼仅表现出中等效果。 Vandetanib 显示出轻微但可测量的效果，而吉非替尼、佩利替尼和来那替尼完全抑制 ABCG2 介导的米托蒽醌从 A431/ABCG2 细胞中的流出，类似于特定的 ABCG2 抑制剂 Ko143。 Vandetanib 抑制 PC3wt 和 PC3R 细胞系，IC50 相似，分别为 13.3 μM 和 11.5 μM。 Vandetanib 抑制 HUVEC 中 VEGFR2 和肝癌细胞中 EGFR 的磷酸化并抑制细胞增殖。凡德他尼引起 GEO 和 OVCAR-3 细胞中 G0-G1 期细胞的积累，并增加 OVCAR-3、ZR-75-1、MCF-10A ras 和 GEO 细胞的凋亡。 Vandetanib 在小鼠 NIH-EGFR 成纤维细胞和人 MCF-10A ras 乳腺癌细胞（两种过度表达人 EGFR 的细胞系）中对 EGFR 磷酸化产生剂量依赖性抑制。 Vandetanib 治疗可对 7 种具有功能性 EGFR 但缺乏 VEGFR2 的人类细胞系（乳腺、结肠、胃和卵巢）中的软琼脂生长产生剂量依赖性抑制。激酶测定：凡德他尼与酶、10 mM MnCl2 和 2 μM ATP 在涂有聚（Glu、Ala、Tyr）6:3:1 无规共聚物底物的 96 孔板中孵育。然后通过与小鼠 IgG 抗磷酸酪氨酸 4G10 抗体、辣根过氧化物酶连接的绵羊抗小鼠免疫球蛋白抗体和 2,2'-azino-bis(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸) 连续孵育来检测磷酸化酪氨酸。该方法适用于检查与 EGFR、PDGFRβ、Tie-2、FGFR1、c-kit、erbB2、IGF-1R 和 FAK 相关的酪氨酸激酶的选择性。所有酶测定（酪氨酸或丝氨酸-苏氨酸）均使用等于或略低于各自 Km (0.2–14 μM) 的适当 ATP 浓度。在 96 孔板中使用相关闪烁邻近分析 (SPA) 检查相对于丝氨酸-苏氨酸激酶（CDK2、AKT 和 PDK1）的选择性。 CDK2 检测包含 10 mM MnCl2、4.5 μM ATP、0.15 μCi 的 [γ-33 P]ATP/反应、50 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、0.1 mM 原钒酸钠、0.1 mM 氟化钠、10 mM 甘油磷酸钠、1 mg/mL BSA 组分 V 和视网膜母细胞瘤底物（视网膜母细胞瘤基因的一部分，792-928，在谷胱甘肽 S-转移酶表达系统中表达；最终浓度为 0.22 μM）。反应在室温下进行 60 分钟，然后用 150 μL 含有 EDTA（62 mM 最终浓度）、3 μg 兔免疫球蛋白抗谷胱甘肽 S-转移酶抗体和蛋白 A SPA-聚乙烯甲苯的溶液猝灭 2 小时珠子（0.8 毫克/反应）。然后将板密封、离心（1200×g，5分钟），并在微孔板闪烁计数器上计数30秒。细胞测定：将肿瘤细胞（Calu-6、PC-3、MDA-MA-231、SKOV-3、SW620、A549、A431、B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺细胞）以预定密度接种在各自的培养基中已知在检测期间能够实现对数细胞生长（PC-3，500 个细胞/孔；所有其他，1000 个细胞/孔）。将板孵育 24 小时（37 °C，CO2），然后添加 Vandetanib (0.1–100 μM) 或媒介物（培养基中的 0.1% DMSO）。将板再孵育 72 小时，然后通过 β 计数器通过 [3 H]胸苷掺入评估细胞增殖。

Vandetanib（2.5 mg/kg，静脉注射）可将 VEGF 诱导的低血压逆转 63%，但不会显着影响 bFGF 诱导的低血压。 Vandetanib (100 mg/kg) 抑制肿瘤诱导的血管形成 79%。 Vandetanib（12.5-100 mg/kg，口服）在人类肿瘤异种移植物中显示出良好的肿瘤生长抑制作用，包括 Calu-6、PC-3、MDA-MA-231、SKOV-3、SW620、A549、A431、B16-F10(AP3) ）和 Lewis Lung，对体重影响很小。在 PC3wt 异种移植物中，单独给予凡德他尼会发挥矛盾的肿瘤生长刺激作用。在PC3R异种移植物中，低剂量Vandetanib（25 mg/kg）相对于对照没有显着效果，而高剂量（50 mg/kg）与对照相比显着抑制肿瘤生长。相比之下，高剂量组合显示 PC3R 细胞中凡德他尼 50 mg/kg 和多西他赛 30 mg/kg 之间存在显着的负相互作用。在荷瘤小鼠中，Vandetanib抑制肿瘤组织中VEGFR2和EGFR的磷酸化，显着降低肿瘤血管密度，增强肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，提高生存率，减少肝内转移数量，并上调VEGF、TGF-α和肿瘤组织中的EGF。 Vandetanib 治疗不会导致严重不良事件，包括 ALT 异常、骨髓抑制或体重减轻。 Vandetanib 治疗携带可触及 GEO 结肠癌异种移植物（对 EGFR 信号传导抑制敏感）的裸鼠，可诱导剂量依赖性肿瘤生长抑制

在涂有聚（Glu、Ala、Tyr）6:3:1 无规共聚物底物的 96 孔板中，将凡德他尼与酶、10 mM MnCl₂ 和 2 μM ATP 一起孵育。下一步是通过依次孵育 2,2'-azino-bis(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、辣根过氧化物酶连接的绵羊抗小鼠免疫球蛋白抗体和小鼠 IgG 抗磷酸酪氨酸 4G10 抗体来鉴定磷酸化酪氨酸。为了研究对与 FGFR1、c-kit、erbB2、IGF-1R、FAK、PDGFRβ、Tie-2 和 FGFR1 相关的酪氨酸激酶的选择性，对该方法进行了修改。所有酶测定（酪氨酸或丝氨酸-苏氨酸）均使用等于或略低于相应 Km (0.2–14 μM) 的适当 ATP 浓度。使用相关闪烁邻近分析 (SPA) 在 96 孔板中研究针对丝氨酸-苏氨酸激酶（CDK2、AKT 和 PDK1）的选择性。 CDK2 检测的条件如下：10 mM MnCl₂、4.5 μM ATP、0.15 μCi [γ-³³ P]ATP/反应、50 mM HEPES（ pH 7.5）、1 mM DTT、0.1 mM 原钒酸钠、0.1 mM 氟化钠、10 mM 甘油磷酸钠、1 mg/mL BSA 组分 V 和视网膜母细胞瘤底物（视网膜母细胞瘤基因的一部分，792-928，以谷胱甘肽 S-转移酶表达系统；0.22 μM 初始浓度）。反应在室温下进行 60 分钟，然后使用 150 μL 溶液淬灭 2 小时，该溶液含有 0.8 mg/反应的 Protein A SPA-聚乙烯甲苯珠、3 μg 兔免疫球蛋白抗谷胱甘肽 S-转移酶抗体和EDTA（62 mM 最终浓度）。之后，将板密封，在1200 xg下离心五分钟，并使用微板闪烁计数器计数三十秒。

MTT 测定经过修改以测量生长抑制。简而言之，细胞以每孔 2000 个细胞的密度接种在 96 孔板中后，暴露于凡德他尼或吉非替尼 72 小时。每个测定进行三次。对于每种药物，50% 抑制浓度 (IC50) 使用平均值±标准差 (SD) 计算。

吸收、分布和排泄
缓慢吸收——血浆峰浓度中位数在6小时达到。多次给药后，凡德他尼的血药浓度可累积约8倍，约3个月后达到稳态。
单次服用凡德他尼21天后，约69%的药物被回收。其中44%存在于粪便中，25%存在于尿液中。
分布容积（Vd）约为7450升。
凡德他尼与人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，体外蛋白结合率约为90%。在结直肠癌患者每日一次服用300毫克凡德他尼达到稳态后，离体血浆样本中的平均蛋白结合率为94%。
单次服用¹⁴C-凡德他尼后，在21天的收集期内，约69%的药物被回收，其中44%存在于粪便中，25%存在于尿液中。该剂量的排泄缓慢，根据血浆半衰期，预计21天后仍会继续排泄。凡德他尼并非HEK293细胞中表达的hOCT2的底物。凡德他尼抑制HEK-OCT2细胞对选择性OCT2标记底物14C-肌酐的摄取，平均IC50为2.1 μg/mL。该值高于多次服用300 mg后观察到的凡德他尼血浆浓度（0.81 μg/mL）。凡德他尼抑制肾脏对肌酐的排泄，这可以解释接受凡德他尼治疗的受试者血浆肌酐水平升高的现象。
口服卡普瑞沙后，吸收缓慢，血浆峰浓度通常在给药后6小时（中位数，范围4-10小时）达到。多次给药后，凡德他尼的血药浓度可累积约8倍，约3个月后达到稳态。食物不影响凡德他尼的暴露量。
小鼠、大鼠、兔、犬和人血浆中¹⁴C-凡德他尼的蛋白结合率中等，为83%至90%。单次口服给药后，凡德他尼和/或其代谢物在有色和无色雄性大鼠体内的组织分布缓慢但广泛，符合亲脂性化合物的分布模式。给药后6-8小时，大多数组织中凡德他尼和/或其代谢物的浓度达到最高。放射性物质在脑组织中的分布明显。在有色组织中观察到放射性物质的滞留，表明其对黑色素具有亲和力。在哺乳期大鼠的乳汁中以及哺乳幼鼠的血浆中均观察到了显著的放射性分布。
有关凡德他尼（共8项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
在血浆、尿液和粪便中均检测到了未代谢的凡德他尼及其代谢物凡德他尼N-氧化物和N-去甲基凡德他尼。N-去甲基凡德他尼主要由CYP3A4产生，而凡德他尼N-氧化物主要由含黄素的单加氧酶FMO1和FMO3产生。
凡德他尼在毒理学研究物种（大鼠和犬）以及小鼠和人中的代谢似乎相似。在排泄物中鉴定的两种主要代谢物是N-去甲基凡德他尼和凡德他尼N-氧化物。在小鼠中，还鉴定出一种次要代谢物为O-去烷基凡德他尼葡萄糖醛酸苷。在人尿中也检测到了葡萄糖醛酸苷结合物。代谢和胆汁排泄似乎是临床前动物模型中凡德他尼清除的主要途径。体外CYP鉴定研究表明，CYP3A4参与了N-去甲基凡德他尼的生成。凡德他尼-N-氧化物由FMO1和FMO3（FMO=黄素单加氧酶）生成。这两种酶也存在于肾脏中，表明肾脏排泄可能有助于凡德他尼的清除。口服(14)C-凡德他尼后，在血浆、尿液和粪便中均检测到了原形凡德他尼及其代谢物凡德他尼-N-氧化物和N-去甲基凡德他尼。葡萄糖醛酸苷结合物仅在排泄物中作为次要代谢物出现。 N-去甲基凡德他尼主要由CYP3A4生成，而凡德他尼-N-氧化物则由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成。N-去甲基凡德他尼和凡德他尼-N-氧化物的循环浓度分别约为凡德他尼的7-17%和1.4-2.2%。
……在所有时间点，血浆中总放射性浓度均高于凡德他尼浓度，表明存在循环代谢物。在血浆、尿液和粪便中均检测到了未代谢的凡德他尼和两种预期代谢物（N-去甲基凡德他尼和凡德他尼-N-氧化物）。此外，在尿液和粪便中还发现了一种痕量代谢物（葡萄糖醛酸苷结合物）。在血浆、尿液和粪便中检测到了未改变的凡德他尼及其N-去甲基和N-氧化物代谢物。

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生物半衰期
中位半衰期为19天。
……在髓样甲状腺癌（MTC）患者中，300 mg剂量的卡普瑞沙的特点是……中位血浆半衰期为19天。
……凡德他尼吸收和消除缓慢，单次口服后半衰期约为10天。

毒性概述
识别和用途：凡德他尼是一种白色至类白色粉末，制成薄膜衣片。凡德他尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性、无法切除的症状性或进展性甲状腺髓样癌患者。由于存在QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死的风险，美国食品药品监督管理局 (FDA) 要求对凡德他尼实施风险评估和缓解策略 (REMS)。根据REMS计划的条款，凡德他尼只能通过限制性分销计划获得。FDA已授予其孤儿药资格。人体暴露和毒性：凡德他尼以浓度依赖性方式延长QT间期。接受凡德他尼治疗的患者曾报告出现尖端扭转型室性心动过速（一种独特的多形性室性心动过速，其特征是QRS波振幅变化且QRS波群呈扭转状）、室性心动过速和猝死。凡德他尼不应用于有尖端扭转型室性心动过速、先天性长QT间期综合征、心动过缓或失代偿性心力衰竭病史的患者，也不应用于电解质紊乱的患者。低钙血症、低钾血症和/或低镁血症必须在使用凡德他尼前纠正。其他与使用凡德他尼相关的毒性反应，包括严重皮肤反应（包括Stevens-Johnson综合征）、间质性肺病或肺炎、缺血性脑血管事件、严重出血事件和心力衰竭，这些毒性反应也可能导致死亡。凡德他尼用于孕妇也可能对胎儿造成伤害。因此，在凡德他尼治疗期间应避免妊娠。凡德他尼对培养的人类淋巴细胞无致染色体断裂作用。动物研究：在大鼠中，单次口服2000 mg/kg剂量后无法耐受，所有动物均在第4天死亡或因人道原因被安乐死。这些大鼠的组织病理学检查结果包括肝细胞空泡化、脂肪沉积和肝脏坏死，胃溃疡，十二指肠黏膜单细胞坏死和糜烂，以及脾脏巨噬细胞空泡化。1000 mg/kg剂量组大鼠未出现不良反应。小鼠单次口服2000 mg/kg剂量后无法耐受，所有动物均在第1天死亡或因人道原因被安乐死。单次口服1000 mg/kg剂量导致10只小鼠中有1只死亡。除1只接受2000 mg/kg剂量给药的动物出现胃溃疡外，未发现其他显著的组织病理学改变。在1个月、6个月和9个月的研究中，剂量限制性毒性包括犬的胃肠道反应（包括稀便/异常粪便、呕吐和体重减轻）以及大鼠的皮肤毒性和肝毒性。凡德他尼对雄性大鼠的交配或生育能力无影响，而雌性大鼠则有动情周期紊乱增加、妊娠率略有下降以及着床后胚胎丢失增加的趋势。在大鼠中，凡德他尼显示出可能导致胚胎-胎儿丢失、胎儿发育迟缓、心脏血管异常以及部分颅骨过早骨化的潜在风险。在一项大鼠产前和产后发育研究中，在妊娠和/或哺乳期产生母体毒性的剂量下，凡德他尼增加了产前丢失并降低了幼鼠的出生后生长。凡德他尼在4株鼠伤寒沙门氏菌（TA1535、TA1537、TA98和TA100）和2株大肠杆菌（WP2P和WP2 uvrA）中均未显示致突变性，无论是否经过代谢活化。

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肝毒性
在凡德他尼的大型临床试验中，常规肝功能检查异常较为常见，血清转氨酶升高在高达一半的患者中出现，2%至5%的患者转氨酶升高超过正常值上限（ULN）的5倍。在凡德他尼用于治疗甲状腺癌的上市前试验中，未见出现临床上明显的肝损伤（如黄疸或肝功能衰竭）的报告。自获批上市并广泛应用以来，未见凡德他尼引起肝毒性的已发表报告，且产品说明书中也未提及肝毒性。然而，许多用于癌症化疗的激酶抑制剂与临床上明显的肝损伤病例有关，这些病例通常在治疗的前2至12周内出现，表现为疲乏、恶心和黄疸等症状，以及血清酶升高呈肝细胞模式，但无免疫过敏或自身免疫特征。一些酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）也与乙型肝炎病毒的再激活有关。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是罕见的临床明显肝损伤原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于凡德他尼在哺乳期临床应用的信息。由于凡德他尼与血浆蛋白的结合率高达90%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期为19天，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在凡德他尼治疗期间以及末次给药后 4 个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
蛋白结合率约为 90%。

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药物相互作用
凡德他尼与已知可延长 QT 间期的药物合用，包括 Ia 类（例如，丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁）和 III 类（例如，胺碘酮、索他洛尔、多非利特）抗心律失常药物、某些抗感染药物（例如，克拉霉素、加替沙星、莫西沙星）、某些抗精神病药物（例如，氯丙嗪、应避免使用硫利达嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、喹硫平、齐拉西酮等药物，以及一些用作止吐药的3型5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂（例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼）、氯喹、美沙酮和丁苯那嗪。如果必须使用已知会延长QT间期的药物，建议增加心电图监测的频率。如果临床上确实需要使用5-HT3受体拮抗剂，一些临床医生倾向于选择格拉司琼，因为其对心电图间期的影响比多拉司琼或昂丹司琼要小。
CYP3A4诱导剂会改变凡德他尼的血浆浓度。应避免凡德他尼与强效CYP3A4诱导剂（例如卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、利福喷汀）合用。贯叶连翘（Hypericum perforatum）可能会不可预测地降低凡德他尼的暴露量，因此也应避免凡德他尼与该药合用。
卡普瑞沙会增加地高辛的血浆浓度。卡普瑞沙与地高辛合用时应谨慎，并密切监测毒性反应。
卡普瑞沙会增加由有机阳离子转运蛋白2 (OCT2) 转运的二甲双胍的血浆浓度。卡普瑞沙与由OCT2转运的药物合用时应谨慎，并密切监测毒性反应。

[1]. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4645-55.

[2]. Interaction of the EGFR inhibitors gefitinib, vandetanib, pelitinib and neratinib with the ABCG2 multidrug transporter: implications for the emergence and reversal of cancer drug resistance. Biochem Pharmacol. 2012 Aug 1;84(3):260-7.

[3]. Vandetanib is effective in EGFR-mutant lung cancer cells with PTEN deficiency. Exp Cell Res. 2013 Feb 15;319(4):417-23.

[4]. Vandetanib, an inhibitor of VEGF receptor-2 and EGF receptor, suppresses tumor development and improves prognosis of liver cancer in mice. Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3924-33.

治疗用途
抗肿瘤药
Caprelsa 是一种激酶抑制剂，适用于治疗无法切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的症状性或进展性甲状腺髓样癌。/美国产品标签包含/
由于存在 QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死的风险，美国食品药品监督管理局 (FDA) 要求并已批准凡德他尼的风险评估和缓解策略 (REMS)。根据 REMS 计划的条款，凡德他尼只能通过限制性分销计划（Caprelsa REMS 计划）获得。处方医生和药房必须获得 Caprelsa REMS 计划的认证才能开具或配发凡德他尼。要获得认证，处方医生必须阅读教育材料，同意遵守 REMS 要求，并注册该计划。提供凡德他尼的药房必须加入该计划，培训其药房工作人员在向患者配药前核实每张处方均由合格的处方医师开具，并同意遵守风险评估和缓解策略 (REMS) 的要求。
凡德他尼用于治疗局部晚期或转移性、无法切除的症状性或进展性甲状腺髓样癌患者；凡德他尼已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 指定为治疗该癌症的孤儿药。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死。卡普瑞沙可延长 QT 间期。接受卡普瑞沙治疗的患者曾发生尖端扭转型室性心动过速和猝死。低钙血症、低钾血症、低镁血症或长 QT 综合征患者禁用卡普瑞沙。在服用卡普瑞沙（Caprelsa）前，应纠正低钙血症、低钾血症和/或低镁血症。定期监测电解质水平。避免使用已知可延长QT间期的药物。只有获得限制性分销计划认证的处方医生和药房才能开具和配发卡普瑞沙（Caprelsa）。
凡德他尼（Vandetanib）以浓度依赖性方式延长QT间期。接受凡德他尼治疗的患者曾报告发生尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速和猝死。在3期临床研究中，随机分配接受凡德他尼（每日一次，每次300毫克）治疗的患者，其QT间期（使用Fridericia公式校正心率后，QTcF）较基线平均延长35毫秒（范围：33-36毫秒）；在研究期间（长达2年），QTcF的延长幅度始终高于30毫秒。此外，接受凡德他尼治疗的患者中有 36% 出现 QTcF 间期较基线增加超过 60 毫秒，分别有 69% 和 7% 的患者 QTcF 间期超过 450 毫秒和 500 毫秒。
接受卡普瑞沙治疗的患者曾出现间质性肺病 (ILD) 或肺炎，包括死亡病例。对于出现非特异性呼吸道体征和症状的患者，应考虑 ILD 的诊断。如果出现急性或加重的肺部症状，应暂停使用卡普瑞沙。如果确诊为 ILD，则应停止使用卡普瑞沙。
曾有凡德他尼治疗导致缺血性脑血管事件（有时是致命的）的报道。在 3 期临床研究中，与安慰剂组相比，凡德他尼组缺血性脑血管事件的发生率更高（1.3% 对 0%）；本研究中报告的所有缺血性脑血管事件均为 3 级。发生严重缺血性脑血管事件的患者应停用凡德他尼。缺血性脑血管事件缓解后重新开始凡德他尼治疗的安全性尚未进行研究。
有关凡德他尼的更多药物警告（完整）数据（共 20 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
平均 IC50 约为 2.1 μg/mL。

C26H28BRFN4O6

475.35396

474.106

C, 52.80; H, 4.77; Br, 13.51; F, 3.21; N, 9.47; O, 16.23

338992-00-0

443913-73-3;338992-00-0 (fumarate); 338992-00-0; 338992-53-3; 524722-52-9

3081361

Typically exists as solid at room temperature

1.4±0.1 g/cm3

538.2±50.0 °C at 760 mmHg

279.3±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.629

5.51

59.51

1

7

6

30

539

0

NEJYMTWEAISFSJ-WLHGVMLRSA-N

InChI=1S/C22H24BrFN4O2.C4H4O4/c1-28-7-5-14(6-8-28)12-30-21-11-19-16(10-20(21)29-2)22(26-13-25-19)27-18-4-3-15(23)9-17(18)245-3(6)1-2-4(7)8/h3-4,9-11,13-14H,5-8,12H2,1-2H3,(H,25,26,27)1-2H,(H,5,6)(H,7,8)/b2-1+

N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Fumarate

Caprelsa; HSDB 8198; Zactima; ZD-6474; Vandetanib; 443913-73-3; Zactima; ZD6474; Caprelsa; N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine; ZD-6474; N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine; ZD 6474; ZD6474

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。