Vatalanib (PTK-787; ZK-222584; CGP-79787)

别名: PTK787/ZK 222584; CGP-7978; PTK787; PTK 787; PTK-787; ZK 222584; ZK222584; ZK-222584; CGP79787D; CGP 79787; CGP-797870; ZK-232934 瓦他拉尼碱; N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)二氮杂萘-1-胺; 瓦他拉尼标准品; 伐他拉尼
目录号: V7978 纯度: ≥98%
Vatalanib((PTK787 或 ZK 222584,cpg-79787)是一种新型、有效、口服生物可利用的 VEGFR2/KDR 抑制剂,无细胞测定中的 IC50 为 37 nM,它对 VEGFR1/Flt-1 的效力较差,并且为 18 -针对 VEGFR3/Flt-4 折叠。
Vatalanib (PTK-787; ZK-222584; CGP-79787) CAS号: 212141-54-3
产品类别: VEGFR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
Other Sizes

Other Forms of Vatalanib (PTK-787; ZK-222584; CGP-79787):

  • 瓦他拉尼二盐酸盐
  • Vatalanib succinate (PTK787 succinate; ZK-222584 succinate; CGP-79787 succinate)
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
Vatalanib((PTK787 或 ZK 222584,cpg-79787)是一种新型、有效、口服生物可利用的 VEGFR2/KDR 抑制剂,在无细胞测定中 IC50 为 37 nM,它对 VEGFR1/Flt-1 的效力较低,对抗 VEGFR3/Flt-4 的活性是 18 倍。它是一种苯胺酞嗪类似物,具有潜在的抗肿瘤活性。Vatalanib 结合并抑制 VEGFR 1 和 2 的蛋白激酶结构域。该药物还结合并抑制相关受体酪氨酸激酶,包括PDGF 受体、c-Kit 和 c-Fms。
生物活性&实验参考方法
靶点
VEGFR2/KDR (IC50 = 37 nM); VEGFR1/FLT1 (IC50 = 77 nM); VEGFR2/Flk1 (IC50 = 270 nM); PDGFRβ (IC50 = 580 nM); VEGFR3/FLT4 (IC50 = 660 nM)
体外研究 (In Vitro)
Vatalanib 还抑制 PDGFRβ、Flk 和 c-Kit,IC50 值分别为 580 nM、730 nM 和 270 nM。 vatalanib 抑制 VEGF 在 HUVEC 中诱导的胸苷掺入,IC50 为 7.1 nM。它还以剂量依赖的方式抑制相同剂量范围内 VEGF 诱导的内皮细胞的迁移和存活,而不对不表达 VEGF 受体的细胞产生不良影响[1]。一项新研究表明,vatalanib可增加Bax蛋白水平并降低Bcl-xL和Bcl-2,从而显着抑制肝细胞癌细胞的生长并增强IFN/5-FU诱导的细胞凋亡[2]。
体内研究 (In Vivo)
在两种模型中,单次口服剂量(25-100 mg/kg)后,Vatalanib 可导致对 VEGF 和 PDGF 的血管生成反应的剂量依赖性抑制:一种使用生长因子植入物,另一种使用肿瘤细胞驱动的血管生成。 Vatalanib还在相同剂量范围内抑制裸鼠体内多种人类癌症的生长和转移,但对骨髓白细胞或循环血细胞没有明显影响[1]。
酶活实验
每个 GST 融合激酶均在优化的缓冲液条件下培养。总体积为 30 μL 的 ATP 在室温下反应 10 分钟,无论有或没有测试药物 vatalanib。要停止反应,请添加 10 μL 250 mM EDTA[1]。
细胞实验
在涂有 1.5% 明胶的 96 孔板中,接种未汇合的 HUVEC。 24 小时后,将恒定浓度的 VEGF (50 ng/mL)、bFGF (0.5 ng/mL) 或 FCS (5%)(含或不含瓦他拉尼)添加到基础培养基中,替换生长培养基。另外还包括不含生长因子的孔作为对照。加入BrdUrd标记溶液后,将细胞再孵育24小时,然后固定、封闭,并添加过氧化物酶标记的抗BrdUrd抗体。然后使用 3,3',5,5'-四甲基联苯胺底物检测结合的抗体[1]。
动物实验
在C57/C6小鼠的背侧皮下植入一个0.5 mL的多孔聚四氟乙烯腔室,腔室内含有0.8% (w/v)琼脂、0.2%肝素(20单位/mL)、生长因子(3 g/mL人血管内皮生长因子,2 g/mL人血小板衍生生长因子)或不含上述任何物质。从腔室植入前一天开始,持续五天,小鼠分别接受赋形剂(水)或Vatalanib(12.5、25或50 mg/kg二盐酸盐,每日一次,口服)治疗。治疗结束后处死小鼠并取出腔室。小心移除腔室周围的血管化组织并称重后,通过测量组织中的血红蛋白含量来确定血液量[1]。
为了评估对肿瘤增殖的影响,我们给已建立小细胞肺癌(SCLC)微转移灶的裸鼠注射了Vatalanib(PTK-787;ZK-222584;CGP-79787)。
该药物溶解于聚乙二醇400中。
通过腹腔注射(ip)给药,剂量为50 mg/kg,每日两次。
治疗方案在射频消融术(RFA)前一天开始,持续至RFA术后第1、7或14天处死小鼠[3]。
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
吸收迅速
代谢/代谢物
主要通过氧化代谢。两种药理学上无活性的代谢物,CGP 84368/ZK 260120 和 NVP AAW378/ZK 261557,其全身暴露量与瓦他拉尼相当,是总全身暴露量的主要贡献者。
生物半衰期
约 6 小时。
参考文献

[1]. PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res. 2000, 60(8.

[2]. Tyrosine kinase inhibitor PTK/ZK enhances the antitumor effects of interferon-α/5-fluorouracil therapy for hepatocellular carcinoma cells. Ann Surg Oncol. 2011, 18(2), 589-596.

[3]. Local recurrence of small cell lung cancer following radiofrequency ablation is induced by HIF-1α expression in the transition zone. Oncol Rep. 2016 Mar;35(3):1297-308.

其他信息
瓦他拉尼(Vatalanib)属于酞嗪类化合物,其结构为酞嗪分子1位和4位的氢原子分别被对氯苯氨基和吡啶-4-基甲基取代。它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可抑制所有VEGFR、PDGFR和c-Kit亚型。瓦他拉尼具有抗肿瘤、EC 2.7.10.1(受体蛋白酪氨酸激酶)抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长因子受体拮抗剂等多种功能。它属于酞嗪类、吡啶类、单氯苯类和仲胺类化合物。
瓦他拉尼(PTK787/ZK-222584)是一种新型口服抗血管生成分子,可抑制所有已知的血管内皮生长因子受体。瓦他拉尼布正在接受实体瘤治疗的研究。
瓦他拉尼布是一种口服生物利用度高的苯胺酞嗪类药物,具有潜在的抗肿瘤活性。瓦他拉尼布可与血管内皮生长因子受体1和2的蛋白激酶结构域结合并抑制其活性;这两种受体酪氨酸激酶均参与血管生成。该药物还能结合并抑制相关的受体酪氨酸激酶,包括血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体、c-Kit 和 c-Fms。
另见:琥珀酸瓦他拉尼(注释已移至)。
药物适应症
与一线和二线化疗联合用于治疗转移性结直肠癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)。
作用机制
瓦他拉尼能强效抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体酪氨酸激酶,这些酶在新血管形成过程中发挥重要作用,而新血管的形成有助于肿瘤生长和转移。
药效学
瓦他拉尼是一种新型口服血管生成抑制剂,由先灵公司(与诺华公司合作)开发。 Vatalanib 选择性抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体、血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体和 c-KIT 的酪氨酸激酶结构域。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H15CLN4
分子量
346.8129
精确质量
346.098
元素分析
C, 69.26; H, 4.36; Cl, 10.22; N, 16.15
CAS号
212141-54-3
相关CAS号
Vatalanib dihydrochloride;212141-51-0;Vatalanib succinate;212142-18-2
PubChem CID
151194
外观&性状
White to off-white crystalline powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
587.8±50.0 °C at 760 mmHg
熔点
209-212ºC
闪点
309.3±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率
1.711
LogP
3.8
tPSA
50.7
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
25
分子复杂度/Complexity
407
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N([H])C1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(C([H])([H])C2C([H])=C([H])N=C([H])C=2[H])=NN=1
InChi Key
YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H15ClN4/c21-15-5-7-16(8-6-15)23-20-18-4-2-1-3-17(18)19(24-25-20)13-14-9-11-22-12-10-14/h1-12H,13H2,(H,23,25)
化学名
N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine
别名
PTK787/ZK 222584; CGP-7978; PTK787; PTK 787; PTK-787; ZK 222584; ZK222584; ZK-222584; CGP79787D; CGP 79787; CGP-797870; ZK-232934
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 21.3~100 mg/mL (50.6~360.4 mM)
Ethanol: ~6 mg/mL (~14.3 mM)
Water: ~10 mg/mL (~23.8 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.8834 mL 14.4171 mL 28.8342 mL
5 mM 0.5767 mL 2.8834 mL 5.7668 mL
10 mM 0.2883 mL 1.4417 mL 2.8834 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00072475 Completed Drug: vatalanib Myelodysplastic Syndromes
Leukemia
Alliance for Clinical Trials
in Oncology
December 2003 Phase 2
NCT00268918 Completed Drug: PTK787
Drug: Docetaxel
Ovarian Cancer
Cervical Cancer
Dana-Farber Cancer Institute September 2005 Phase 1
NCT00117299 Completed Drug: PTK787/ZK222584 Sarcoma University of Helsinki September 2004 Phase 2
NCT00056459 Completed Drug: Vatalanib Colorectal Neoplasms
Rectal Neoplasms
Novartis February 2003 Phase 3
NCT00056446 Completed Drug: Vatalanib Colorectal Neoplasms
Colonic Neoplasms
Novartis Pharmaceuticals January 2003 Phase 3
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