| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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描述：Vatalanib（PTK787 或 ZK 222584，cpg-79787）是一种新型、高效且口服生物利用度高的 VEGFR2/KDR 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 37 nM。它对 VEGFR1/Flt-1 的抑制活性较低，但对 VEGFR3/Flt-4 的抑制活性是 VEGFR2/KDR 的 18 倍。它是苯胺酞嗪的类似物，可能具有抗肿瘤特性。Vatalanib 与 VEGFR 1 和 2 的蛋白激酶结构域结合并抑制其活性。此外，该物质还能结合并抑制 c-Kit、c-Fms 和 PDGF 受体以及其他相关的受体酪氨酸激酶。
| 靶点 |
VEGFR2/KDR (IC50 = 37 nM); VEGFR1/FLT1 (IC50 = 77 nM); VEGFR2/Flk1 (IC50 = 270 nM); PDGFRβ (IC50 = 580 nM); VEGFR3/FLT4 (IC50 = 660 nM)
Vatalanib (PTK-787; ZK-222584; CGP-79787) is described as a non-selective vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitor [3]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Vatalanib还能抑制PDGFRβ、Flk和c-Kit，其IC50值分别为580 nM、730 nM和270 nM。在IC50为7.1 nM时，vatalanib可抑制VEGF诱导的HUVEC细胞中胸苷掺入。在相同剂量范围内，vatalanib还能以剂量依赖的方式抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移和存活，且对不表达VEGF受体的细胞无不良影响[1]。一项新研究表明，vatalanib 可提高 Bax 蛋白的水平，降低 Bcl-xL 和 Bcl-2 的水平，从而显著抑制肝细胞癌细胞的生长并增强 IFN/5-FU 诱导的细胞凋亡[2]。在人肝细胞癌 (HCC) 细胞系 PLC/PRF/5 和 HuH7 中，PTK/ZK（5 和 10 µM）与干扰素-α (IFN，0.5 µg/mL) 和 5-氟尿嘧啶 (5-FU，500 U/mL) 联合使用，与单独使用 IFN/5-FU 相比，可浓度依赖性地显著抑制细胞生长 (P < 0.05)。在 10 µM PTK/ZK 的添加下，PLC/PRF/5 细胞的活细胞百分比降低了 22.2%，HuH7 细胞的活细胞百分比降低了 45.9%（与单独使用 IFN/5-FU 相比）。 [2]
PTK/ZK (15 µM) 与 IFN/5-FU 联合用药并未增强 VEGF 分泌的减少，与单独使用 IFN/5-FU 相比，两种处理均显著降低了上清液中 VEGF 的含量，使其降至对照组的约 65-68%。[2] 与单独使用 IFN/5-FU 相比，PTK/ZK (5-10 µM) 与 IFN/5-FU 联合用药以浓度依赖的方式增加了 PLC/PRF/5 细胞的凋亡率 (P < 0.05)。在 HuH7 细胞中也观察到了类似的结果。[2] Western blot 分析显示，与对照组相比，PTK/ZK (10 µM) 与 IFN/5-FU 联合用药降低了抗凋亡蛋白 Bcl-xL 和 Bcl-2 的表达水平，并增加了促凋亡蛋白 Bax 的表达水平。该组合还调节了细胞周期相关蛋白：在PLC/PRF/5细胞中，p21表达显著降低；在HuH7细胞中，p27表达升高。PLC/PRF/5细胞中细胞周期蛋白D1表达降低。[2] 细胞周期分析显示两种细胞系的反应不同。在PLC/PRF/5细胞中，PTK/ZK（10 µM）与IFN/5-FU联合用药72小时后，S期细胞比例增加，G0/G1期细胞比例降低。在HuH7细胞中，该组合用药72小时后，G0/G1期细胞比例增加，S期细胞比例降低。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在两种模型中，单次口服Vatalanib（25–100 mg/kg）后，均可剂量依赖性地抑制VEGF和PDGF诱导的血管生成反应：一种模型采用生长因子植入物，另一种模型采用肿瘤细胞驱动的血管生成。在相同剂量范围内，Vatalanib还能抑制裸鼠体内多种人类癌的生长和转移，且对骨髓白细胞或循环血细胞无明显影响[1]。
该研究探讨了Vatalanib（PTK-787；ZK-222584；CGP-79787）对射频消融（RFA）后人类小细胞肺癌（SCLC）微转移裸鼠模型肿瘤生长的影响。 使用Vatalanib（PTK-787；ZK-222584；CGP-79787）治疗显著抑制了消融肺叶（右上叶，RUL）和未消融肺叶（右下叶，RLL）参考区（RZ）的肿瘤生长。这体现在射频消融联合PTK/ZK组在射频消融术后第1、7和14天的肺替代面积（PRA）值较单纯射频消融组有所降低。例如，在右上叶参考区，射频消融联合PTK/ZK组在术后第14天的PRA值为20.7±3.01%，而射频消融组为40.3±5.69%（p=0.014）。在第14天，RLL的RZ区，RFA+PTK/ZK组的PRA值为12.1±3.12%，而RFA组为27.9±4.39%（p=0.009）。 然而，在消融区周围的过渡区（TZ），Vatalanib（PTK-787；ZK-222584；CGP-79787）治疗并未显著改变肿瘤生长。在所有时间点（例如，第14天：52.6±9.89% vs. 54.5±10.1%，p=0.091），TZ区RFA组和RFA+PTK/ZK组的PRA值均相似[3]。 |
| 酶活实验 |
所有 GST 融合激酶均在优化的缓冲条件下培养。在室温下，于 30 μL 总体积中加入 ATP，孵育 10 分钟，可加入或不加入测试药物瓦他拉尼布。为终止反应，加入 10 μL 250 mM EDTA[1]。
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| 细胞实验 |
在涂有1.5%明胶的96孔板中，接种亚融合状态的HUVEC细胞。24小时后，向基础培养基中加入恒定浓度的VEGF（50 ng/mL）、bFGF（0.5 ng/mL）或FCS（5%），并分别加入或不加入vatalanib，同时更换培养基。另设不添加生长因子的对照孔。加入BrdUrd标记溶液后，细胞继续培养24小时，然后进行固定、封闭，并加入辣根过氧化物酶标记的抗BrdUrd抗体。最后，使用3,3',5,5'-四甲基联苯胺底物检测结合的抗体[1]。
采用MTT法评估细胞生长抑制情况。将HCC细胞与PTK/ZK（5或10 µM）和/或IFN（0.5 µg/mL）以及5-FU（500 U/mL）孵育96小时。在570 nm处测定细胞活力，并以未处理对照组的百分比表示。[2] 采用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）染色，通过流式细胞术检测细胞凋亡。处理后，将细胞（1×10⁶）与含有Annexin V-FITC和PI的结合缓冲液在室温下孵育15分钟，然后在流式细胞仪上进行分析。[2] 采用流式细胞术进行细胞周期分析。将细胞用70%冰乙醇固定4小时，然后在37°C下用PI（50 µL，1 mg/mL溶液）和RNase染色30分钟。采用流式细胞术分析DNA含量，并使用ModFIT软件确定细胞周期分布。[2] 用PTK/ZK (15 µM) 和/或IFN/5-FU处理48小时后，通过人VEGF ELISA检测细胞培养上清液中的VEGF浓度。[2] 采用标准方案进行Western blot分析。将细胞裂解于含有磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液中。将蛋白裂解液进行SDS-PAGE电泳分离，转移至膜上，并用针对Flt-1、KDR/Flk-1、Bcl-xL、Bcl-2、Bax、cyclin D1、p27、p21和β-actin的一抗进行孵育，随后用二抗进行孵育。条带强度通过密度分析法进行分析，并以β-actin进行标准化。[2] |
| 动物实验 |
在C57/C6小鼠的背侧皮下植入一个0.5 mL的多孔聚四氟乙烯腔室，腔室内含有0.8% (w/v)琼脂、0.2%肝素（20单位/mL）、生长因子（3 g/mL人血管内皮生长因子，2 g/mL人血小板衍生生长因子）或不含任何物质。从腔室植入前一天开始，持续五天，小鼠分别接受赋形剂（水）或Vatalanib（12.5、25或50 mg/kg二盐酸盐，每日一次，口服）治疗。治疗结束后，处死小鼠并取出腔室。通过测量组织中的血红蛋白含量来确定小心移除并称重腔室周围血管化组织后血液的含量[1]。
为了评估对肿瘤增殖的影响，将Vatalanib (PTK-787; ZK-222584; CGP-79787)注射到已建立小细胞肺癌微转移的裸鼠体内。 该药物溶解于聚乙二醇400中。 以50 mg/kg的剂量，每日两次，通过腹腔注射给药。 治疗方案在射频消融术（RFA）前一天开始，并持续到RFA术后第1、7或14天处死小鼠为止[3]。 为了评估对肿瘤增殖的影响，我们给已建立小细胞肺癌（SCLC）微转移灶的裸鼠注射了Vatalanib（PTK-787；ZK-222584；CGP-79787）。 该药物溶解于聚乙二醇400中。 通过腹腔注射（ip）给药，剂量为50 mg/kg，每日两次。 治疗方案在射频消融术（RFA）前一天开始，持续至RFA术后第1、7或14天处死小鼠[3]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
吸收迅速。代谢/代谢物代谢主要通过氧化途径。两种药理学上无活性的代谢物，CGP 84368/ZK 260120 和 NVP AAW378/ZK 261557，其全身暴露量与伐他尼利相当，是总全身暴露量的主要贡献者。生物半衰期约为 6 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在异种移植研究中，各治疗组的体重均未观察到显著差异，表明在为期 4 周的治疗期间，联合治疗（每日 20 mg/kg PTK/ZK）未产生明显的副作用。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
瓦他拉尼属于酞嗪类化合物。其结构中酞嗪分子1位和4位的氢原子分别被对氯苯氨基和吡啶-4-基甲基取代。它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制所有VEGFR、PDGFR和c-Kit亚型。瓦他拉尼具有多种功能，包括抗肿瘤活性、抑制EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）、抑制血管生成和拮抗血管内皮生长因子受体。它属于酞嗪、吡啶、一氯苯和仲胺类化合物。瓦他拉尼（PTK787/ZK-222584）是一种新型口服抗血管生成分子，可抑制所有已知的血管内皮生长因子受体。瓦他拉尼目前正在进行实体瘤治疗的研究。瓦他拉尼是一种口服生物利用度高的苯胺酞嗪类药物，具有潜在的抗肿瘤活性。瓦他拉尼可与血管内皮生长因子受体1和2的蛋白激酶结构域结合并抑制其活性；这两种受体酪氨酸激酶均参与血管生成。该药物还可与相关受体酪氨酸激酶结合并抑制其活性，包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体、c-Kit和c-Fms。
另见：琥珀酸瓦他拉尼（注：已移至此处）。 适应症 与一线和二线化疗联合用于治疗转移性结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。 作用机制 Valtalanib 能有效抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体酪氨酸激酶，这些酶在血管生成中起着至关重要的作用，而血管生成是肿瘤生长和转移的重要因素。 药效学 Valtalanib 是由先灵公司（与诺华公司合作）开发的一种新型口服血管生成抑制剂。瓦他拉尼布选择性抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体、血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体和 c-KIT 的酪氨酸激酶结构域。 瓦他拉尼布 (PTK-787; ZK-222584; CGP-79787) 是一种特异性抑制剂，可降低血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。VEGF 是缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 的关键下游效应因子，在刺激血管生成中起着至关重要的作用。该研究使用该化合物来确定组织血管生成是否是射频消融 (RFA) 刺激不同肺区肿瘤生长的驱动力 [3]。 |
| 分子式 |
C20H15CLN4
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|---|---|
| 分子量 |
346.8129
|
| 精确质量 |
346.098
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| 元素分析 |
C, 69.26; H, 4.36; Cl, 10.22; N, 16.15
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| CAS号 |
212141-54-3
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| 相关CAS号 |
Vatalanib dihydrochloride;212141-51-0;Vatalanib succinate;212142-18-2
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| PubChem CID |
151194
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| 外观&性状 |
White to off-white crystalline powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
587.8±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
209-212ºC
|
| 闪点 |
309.3±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.711
|
| LogP |
3.8
|
| tPSA |
50.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
407
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N([H])C1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(C([H])([H])C2C([H])=C([H])N=C([H])C=2[H])=NN=1
|
| InChi Key |
YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H15ClN4/c21-15-5-7-16(8-6-15)23-20-18-4-2-1-3-17(18)19(24-25-20)13-14-9-11-22-12-10-14/h1-12H,13H2,(H,23,25)
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| 化学名 |
N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine
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| 别名 |
PTK787/ZK 222584; CGP-7978; PTK787; PTK 787; PTK-787; ZK 222584; ZK222584; ZK-222584; CGP79787D; CGP 79787; CGP-797870; ZK-232934
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 21.3~100 mg/mL (50.6~360.4 mM)
Ethanol: ~6 mg/mL (~14.3 mM) Water: ~10 mg/mL (~23.8 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8834 mL | 14.4171 mL | 28.8342 mL | |
| 5 mM | 0.5767 mL | 2.8834 mL | 5.7668 mL | |
| 10 mM | 0.2883 mL | 1.4417 mL | 2.8834 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00072475 | Completed | Drug: vatalanib | Myelodysplastic Syndromes Leukemia |
Alliance for Clinical Trials in Oncology |
December 2003 | Phase 2 |
| NCT00268918 | Completed | Drug: PTK787 Drug: Docetaxel |
Ovarian Cancer Cervical Cancer |
Dana-Farber Cancer Institute | September 2005 | Phase 1 |
| NCT00117299 | Completed | Drug: PTK787/ZK222584 | Sarcoma | University of Helsinki | September 2004 | Phase 2 |
| NCT00056459 | Completed | Drug: Vatalanib | Colorectal Neoplasms Rectal Neoplasms |
Novartis | February 2003 | Phase 3 |
| NCT00056446 | Completed | Drug: Vatalanib | Colorectal Neoplasms Colonic Neoplasms |
Novartis Pharmaceuticals | January 2003 | Phase 3 |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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