Voruciclib

别名: Voruciclib; 1000023-04-0; Voruciclib [INN]; P1446A-05; 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(2R,3S)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one; W66XP666AM; CHEMBL3905910; P-1446;
目录号: V28036 纯度: ≥98%
Voruciclib(以前称为 P1446A-05)是一种有效的口服生物可利用的 CDK4/细胞周期蛋白依赖性激酶 4 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。
Voruciclib CAS号: 1000023-04-0
产品类别: CDK
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
Other Sizes

Other Forms of Voruciclib:

  • (2S,3R)-Voruciclib hydrochloride
  • rel-(2S,3R)-Voruciclib hydrochloride
  • 沃鲁西利盐酸盐
  • (2S,3R)-沃鲁昔利布
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InvivoChem产品被CNS等顶刊论文引用
产品描述
Voruciclib(以前称为 P1446A-05)是一种有效的口服生物可利用的 CDK4/细胞周期蛋白依赖性激酶 4 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。作为 CDK 抑制剂,P1446A-05 的 Ki 值为 0.626 nM-9.1 nM。它特异性抑制 CDK4 介导的 G1-S 相变,阻止细胞周期并抑制癌细胞生长。丝氨酸/苏氨酸激酶 CDK4 存在于与 D 型 G1 细胞周期蛋白的复合物中,是第一个在有丝分裂刺激下被激活的激酶,将细胞从静止阶段释放到 G1/S 生长周期阶段; CDK-细胞周期蛋白复合物已被证明可以在 G1 早期磷酸化视网膜母细胞瘤 (Rb) 转录因子,取代组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 并阻断转录抑制。
生物活性&实验参考方法
靶点
CDK9/cyc T2 (Ki = 0.626 nM); CDK9/CycT1 (Ki = 1.68 nM); CDK6/cycD1 (Ki = 2.92 nM); CDK4/Cyc D1 (Ki = 3.96 nM); CDK1/cycB (Ki = 5.4 nM); CDK1/cyc A (Ki = 9.1 nM)
体外研究 (In Vitro)
Voruciclib(0.5-5 µM;6 小时)显示 ABC 和 GCB 亚型中 MCL-1 的靶向下调[1]。细胞活力测定[1] 细胞系:U2932、RIVA、OCI-LY10 细胞(ABC 亚型)、NU-DHL-1、SU-DHL-4、SU-DHL-6 细胞(GCB 亚型) 浓度:0.5 µM,1 µM、2 µM、3 µM、4 µM、5 µM 孵育时间:6 小时 结果:在 ABC 和 GCB 亚型中均显示 MCL-1 的靶向下调。
体内研究 (In Vivo)
盐酸 Voruciclib(200 mpk;口服强饲)与 Venetoclax(U2932、RIVA、SU-DHL-4 和 NU-DHL-1 中分别为 10 mpk、1 mpk、50 mpk、25 mpk)组合可增强肿瘤生长抑制作用在 U2932、RIVA、SU-DHL-4(每周 6 天,持续 4 周)和 NU-DHL-1 模型(每周 5 天,持续 3 周)DLBCL 模型中,与单独使用任一药物相比[1]。动物模型:ABC 亚型(U2932、RIVA、OCI-LY10)、GCB 亚型(SU-DHL-4、NU-DHL-1)异种移植到雌性 NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd 小鼠中剂量:200 mpk 给药方式:口服强饲; U2932、RIVA、SU-DHL-4(每周 6 天,持续 4 周)、OCI-LY10(每周 6 天,持续 2 周)、NU-DHL-1(每周 5 天,持续 3 周) 结果:肿瘤增强除 OCI-LY10 模型外,U2932、RIVA、SU-DHL-4 和 NU-DHL-1 模型中的生长抑制。
酶活实验
生物信息学研究进展[1][br] 反应生物学公司测定了48种激酶对盐酸voruciclib的敏感性等级,以放射性γ-33P-ATP为磷酸供体,采用过滤结合法测定激酶活性。各激酶的ATP浓度接近Km值。对于每个激酶,从试验品的10点浓度曲线计算IC50值并转换为Ki值。本文研究的48种激酶在先前的筛选实验中被确定为最有希望的靶标候选。
细胞实验
细胞系:U2932、RIVA、OCI-LY10 细胞(ABC 亚型)、NU-DHL-1、SU-DHL-4、SU-DHL-6 细胞(GCB 亚型)
浓度:0.5 µM、1 µM、2 µM、3 µM、4 µM、5 µM
孵育时间:6 小时
结果:在 ABC 和 GCB 亚型中均显示 MCL-1 的靶向下调。
动物实验
将ABC亚型(U2932、RIVA、OCI-LY10)和GCB亚型(SU-DHL-4、NU-DHL-1)异种移植到雌性NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd小鼠体内。
200 mpk
灌胃给药;U2932、RIVA、SU-DHL-4(每周6天,持续4周),OCI-LY10(每周6天,持续2周),NU-DHL-1(每周5天,持续3周)。
为进行全身药物疗效研究,当肿瘤平均体积达到150–200 mm3时,将小鼠纳入研究。采用分层随机化方法将小鼠分配到治疗组。每周使用数字游标卡尺测量两次肿瘤大小,并记录小鼠体重。肿瘤体积采用公式 V = π/6 (长 x 宽 x 高) 计算,单位为 mm³。当肿瘤的三个测量维度中任何一个超过 2 cm、体积超过 2000 mm³、观察到溃疡或记录到体重减轻超过 20% 时,将动物从研究中移除。药物制剂:voruciclib 配制于 0.1% 甲基纤维素中,venetoclax 配制于 60% 磷酸钠 50、30% PEG 400 和 10% 乙醇的混合溶液中,两者均口服给药。对照组给予两种药物的赋形剂,各单药组给予另一种药物的赋形剂。根据分配的治疗方案,venetoclax(或其赋形剂)之后给予 voruciclib(或其赋形剂),两次给药间隔 30 分钟,以便根据兽医建议进行胃排空。模型特异性给药方案:U2932:维奈托克 10 mpk,每周两次;沃鲁西利 200 mpk,每周六天,共 4 周;RIVA:维奈托克 1 mpk,每周两次;沃鲁西利 200 mpk,每周六天,共 4 周;OCI-LY10:维奈托克 25 mpk,每周两次;沃鲁西利 200 mpk,每周六天,共 2 周;NU-DHL-1:维奈托克 50 mpk,每周一次;沃鲁西利 200 mpk,每周五天,共 3 周; SU-DHL-4:维奈克拉(venetoclax)25 mg/kg 和沃鲁西利(voruciclib)200 mg/kg,每周六天,共四周。各模型中维奈克拉+沃鲁西利联合治疗组接受的两种药物剂量和给药频率均与相应单药治疗组相同。
参考文献

[1]. Voruciclib, a clinical stage oral CDK9 inhibitor, represses MCL-1 and sensitizes high-risk Diffuse Large B-cell Lymphoma to BCL2 inhibition. Sci Rep. 2017 Dec 21;7(1):18007.

其他信息
Voruciclib 正在进行临床试验 NCT03547115(一项针对 B 细胞恶性肿瘤或急性髓系白血病患者的 Voruciclib I 期研究)。
Voruciclib 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。给药后,Voruciclib 选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和 6 (CDK6)。这会抑制 G1 期早期视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化,从而阻止 CDK 介导的 G1-S 期转换,导致细胞周期阻滞。这会抑制 DNA 复制并减少肿瘤细胞增殖。CDK4 和 6 是丝氨酸/苏氨酸激酶,在多种肿瘤细胞类型中表达上调,并在细胞周期进程的调控中发挥关键作用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H19CLF3NO5
分子量
469.8412
精确质量
469.09
元素分析
C, 56.24; H, 4.08; Cl, 7.55; F, 12.13; N, 2.98; O, 17.03
CAS号
1000023-04-0
相关CAS号
Voruciclib hydrochloride;1000023-05-1;(2S,3R)-Voruciclib hydrochloride;rel-(2S,3R)-Voruciclib;1253731-24-6; 1000023-04-0; 2505206-37-9 (malonate)
PubChem CID
67409219
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
LogP
4.261
tPSA
94.14
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
750
定义原子立体中心数目
2
SMILES
ClC1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C1=CC(C2=C(C=C(C(=C2O1)[C@@H]1CCN(C)[C@@H]1CO)O)O)=O
InChi Key
MRPGRAKIAJJGMM-OCCSQVGLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H19ClF3NO5/c1-27-5-4-12(14(27)9-28)19-15(29)7-16(30)20-17(31)8-18(32-21(19)20)11-3-2-10(6-13(11)23)22(24,25)26/h2-3,6-8,12,14,28-30H,4-5,9H2,1H3/t12-,14+/m1/s1
化学名
2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(2R,3S)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one
别名
Voruciclib; 1000023-04-0; Voruciclib [INN]; P1446A-05; 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(2R,3S)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one; W66XP666AM; CHEMBL3905910; P-1446;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~50 mg/mL (~106.4 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1284 mL 10.6419 mL 21.2838 mL
5 mM 0.4257 mL 2.1284 mL 4.2568 mL
10 mM 0.2128 mL 1.0642 mL 2.1284 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03547115 Recruiting Drug: voruciclib monotherapy
Drug: voruciclib and venetoclax
Follicular Lymphoma
(FL)
Acute Myeloid Leukemia
(AML)
MEI Pharma, Inc. May 31, 2018 Phase 1
生物数据图片
  • Comparative kinase profiles of voruciclib and flavopiridol. Sci Rep . 2017 Dec 21;7(1):18007.
  • Voruciclib at clinically relevant concentrations leads to down regulation of MCL-1 protein (a) Predicted plasma concentrations in humans dosed daily orally with 250 mg voruciclib. Sci Rep . 2017 Dec 21;7(1):18007.
  • Voruciclib combined with venetoclax leads to model-dependent tumor growth inhibition and long term systemic benefits. Sci Rep . 2017 Dec 21;7(1):18007.
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