| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
CDK9/CycT1 13 nM (IC50) CDK9/CycT1(h) 6 nM (IC50) CDK3/CycE(h) 890 nM (IC50) CDK2/CycE(h) 1000 nM (IC50) CDK1/CycB(h) 1100 nM (IC50) CDK5/p35(h) 1600 nM (IC50)
The primary target of Atuveciclib is the cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), which is the catalytic subunit of the positive transcription elongation factor b (P-TEFb) complex. P-TEFb is a key regulator of RNA polymerase II (Pol II) during the elongation phase of transcription. It phosphorylates the C-terminal domain (CTD) of Pol II and the negative elongation factor (NELF), allowing Pol II to escape promoter-proximal pausing and proceed with productive elongation. By inhibiting CDK9, Atuveciclib prevents the phosphorylation of these targets, leading to a block in transcriptional elongation. This results in a global suppression of transcription. However, the effect is particularly pronounced on genes with short half-lives, such as the anti-apoptotic protein Mcl-1 and the oncogene MYC. The downregulation of Mcl-1 lowers the apoptotic threshold in cancer cells, making them more susceptible to cell death. The selectivity of Atuveciclib for CDK9 over other CDKs (e.g., 100-fold over CDK2) is crucial for its pharmacological profile. By specifically targeting CDK9, it aims to reduce the side effects associated with pan-CDK inhibitors. This makes it a valuable tool for studying the role of transcriptional regulation in cancer and a promising drug candidate. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
正性转录延伸因子b (PTEFb) 是四种细胞周期蛋白伴侣之一，其他三种分别是细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a和细胞周期蛋白T2b，PTEFb也是CDK9的异二聚体。阿图维西利 (Atuveciclib，BAY-1143572) [1] 对HeLa细胞 (IC50=920 nM) 和MOLM-13细胞 (IC50=310 nM) 均表现出强效的抗增殖作用。体外研究表明，阿图维西利是一种高效且选择性的CDK9抑制剂。其活性通常通过激酶活性测定法进行评估。在这些测定中，将CDK9/CycT1复合物与肽底物和ATP在不同浓度的阿图维西利存在下孵育。通过测量底物中磷酸盐的掺入量来确定IC50值。 Atuveciclib 对 CDK9/CycT1 的抑制 IC50 值为 13 nM。通过对一系列其他激酶（包括 CDK2）的测试，证实了其选择性，其中对 CDK2 的选择性高达 100 倍。在基于细胞的实验中，Atuveciclib 已被证明能够抑制 RNA 聚合酶 II CTD 的磷酸化，并下调 Mcl-1 等短寿命蛋白的表达。这导致癌细胞系发生凋亡。该化合物的高效性和选择性使其成为研究 CDK9 在转录和癌症生物学中作用的宝贵工具。这些体外研究对于阐明该化合物的作用机制并将其与其他 CDK 抑制剂进行比较至关重要。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠MOLM-13异种移植瘤模型中进行的体内疗效试验表明，Atuveciclib (BAY-1143572) 具有强效的抗癌活性。每日分别以6.25或12.5 mg/kg的剂量给予Atuveciclib (BAY-1143572) 后，治疗组与对照组的比值(T/C)分别为0.64和0.49 (p<0.001)，表明其具有剂量依赖性的抗肿瘤疗效。在另一项试验中，当每日剂量增加至20或25 mg/kg时，Atuveciclib (BAY-1143572) 的抗肿瘤疗效也得到证实，T/C比值分别为0.41和0.31 (p<0.001)。裸鼠每日一次给药的最高耐受剂量为25 mg/kg。此外，当以 25 或 35 mg/kg 的剂量给予 Atuveciclib (BAY-1143572)，连续用药三天，停药两天时，T/C 比值分别为 0.33 和 0.20 (p<0.001)。试验期间平均体重下降不到 10%，表明 Atuveciclib (BAY-1143572) 治疗耐受性良好。在大鼠体内药代动力学研究中，Atuveciclib (BAY-1143572) 的血药清除率较低 (CLb 1.1 L/kg/小时)[1]。体内研究表明，Atuveciclib 具有口服生物利用度，并在临床前模型中显示出抗肿瘤活性。在异种移植模型中，将人肿瘤细胞植入免疫缺陷小鼠体内，口服 Atuveciclib 已被证明可以抑制肿瘤生长。该化合物的口服生物利用度是一项关键特性，因为它便于给药。其体内作用机制被认为与体外相同：抑制 CDK9 可导致 Mcl-1 和其他存活蛋白的下调，从而诱导肿瘤细胞凋亡。该化合物对 CDK9 相对于其他 CDK 的高选择性有望转化为良好的安全性。这些体内研究对于验证 Atuveciclib 的治疗潜力以及为 CDK9 抑制剂作为癌症疗法提供概念验证至关重要。该化合物已在多种癌症的临床试验中进行过研究，但可能尚未进入后期研发阶段。
|
| 酶活实验 |
Atuveciclib 的体外酶活性测定是一种标准的激酶抑制测定。在该测定中，将重组 CDK9/CycT1 复合物与肽底物（例如 RNA 聚合酶 II 的 CTD 片段）和放射性标记的 ATP（γ-³²P-ATP）或荧光标记的 ATP 类似物一起孵育。反应进行一定时间后，测量底物中磷酸盐的掺入量。对于放射性标记的 ATP，将反应液点样于滤纸上，洗涤后，通过闪烁计数法测量放射性。对于荧光测定，使用酶标仪测量信号。向反应中加入不同浓度的 Atuveciclib，并测量激酶活性的抑制情况。IC50 值（抑制 50% 激酶活性的浓度）由剂量-反应曲线确定。对于 CDK9/CycT1，IC50 值为 13 nM。为了测试选择性，该化合物需针对一系列其他激酶进行测试，包括 CDK2、CDK1、CDK4 和 CDK6，以及非 CDK 激酶。选择性比率通过比较 CDK9 的 IC50 值与其他激酶的 IC50 值来计算。这些酶活性测定对于表征 Atuveciclib 的效力和选择性至关重要。
|
| 细胞实验 |
体外细胞实验用于检测阿图维西利对癌细胞系的影响。常用的检测方法是细胞活力检测，将癌细胞接种于多孔板中，并用不同浓度的阿图维西利处理。72小时后，使用MTT、XTT或CellTiter-Glo等试剂检测细胞活力，并确定抑制细胞生长的IC50值。为了验证其作用机制，用阿图维西利处理细胞，并通过Western blotting检测磷酸化RNA聚合酶II (p-RNAPII)和Mcl-1的水平。p-RNAPII和Mcl-1水平的降低表明该化合物抑制了CDK9并影响其下游靶点。细胞凋亡的检测方法包括Annexin V染色或caspase-3/7激活。可通过比较阿图维西利对癌细胞和正常细胞的作用，或使用经基因改造对 CDK9 抑制剂产生抗性的细胞，来验证其选择性。这些基于细胞的检测方法对于验证化合物的作用机制以及确定其在细胞环境中的效力至关重要。
|
| 动物实验 |
Atuveciclib 的体内动物实验通常采用异种移植模型。在标准实验方案中，将人癌细胞（例如，来自白血病、淋巴瘤或实体瘤细胞系）皮下注射到免疫缺陷小鼠体内。待肿瘤达到可测量大小后，将小鼠随机分为不同的治疗组。Atuveciclib 以口服方式给药（因为它具有口服生物利用度），剂量各异，通常每日一次或两次。使用游标卡尺测量肿瘤大小来监测肿瘤生长。同时监测体重，作为毒性指标。研究结束时，收集肿瘤组织，用于分析靶点调控（例如，通过 Western blot 检测 p-RNAPII 和 Mcl-1 水平）和细胞凋亡（例如，通过 TUNEL 或 cleaved caspase-3 染色）。通过比较治疗组和载体对照组的肿瘤生长抑制情况来确定疗效。这些体内研究对于证明 Atuveciclib 的抗肿瘤活性以及为临床试验的剂量选择提供数据至关重要。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
阿图维西利具有良好的口服生物利用度，这是其作为治疗药物开发的关键特性。其药代动力学（PK）特性已在临床前动物模型中得到研究。口服给药后，阿图维西利可被吸收并分布于全身。其半衰期和清除率决定了给药频率。该化合物对 CDK9 的选择性高于其他激酶，预计这将有助于其获得良好的药代动力学/药效学（PK/PD）关系。用于研究的阿图维西利通常以固体形式供应，可溶于 DMSO。在推荐条件下（通常为 -20°C）储存可确保其稳定性。全面的药代动力学特征对于了解其体内疗效以及设计临床试验的给药方案至关重要。该化合物良好的口服生物利用度使其成为一种理想的治疗候选药物。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Atuveciclib 的标准产品说明书中未提供详细的毒性数据。然而，其对 CDK9 的选择性远高于其他 CDK（比 CDK2 高 100 倍），这表明它可能具有良好的安全性，因为其不太可能引起脱靶效应。CDK9 抑制剂的主要靶向毒性与其对正常组织（尤其是细胞周转率高的组织，例如骨髓和胃肠道）转录的影响有关。这可能导致骨髓抑制（血细胞生成减少）和胃肠道毒性。然而，Atuveciclib 的选择性可能有助于减少这些副作用。在临床前毒理学研究中，将在啮齿动物和犬类中评估该化合物的安全性，以确定其最大耐受剂量并识别任何毒性靶器官。任何用于人体的药物都需要密切监测副作用。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
阿图维西利（Atuveciclib）是一种正向转录延伸因子b（P-TEFb）抑制剂。P-TEFb由细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）和细胞周期蛋白T（CycT）组成，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，阿图维西利与P-TEFb结合并抑制其活性，从而阻止其下游靶点——RNA聚合酶II（RNA Pol II）的C端结构域（CTD）的磷酸化，并抑制RNA Pol II激活的转录延伸。这可以阻止促肿瘤基因的转录，诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞增殖。P-TEFb在基因转录调控中起着至关重要的作用。癌细胞中P-TEFb的过度激活会导致关键促肿瘤基因的转录和癌细胞增殖。
Atuveciclib (BAY-1143572) 是一种研究化合物，目前正在进行癌症治疗的临床试验。它是一种强效、口服生物利用度高且高度选择性的CDK9抑制剂，CDK9是转录延伸的关键调节因子。其作用机制是抑制CDK9，从而抑制Mcl-1等短寿命抗凋亡蛋白的转录，进而诱导癌细胞凋亡。该化合物对CDK9相对于其他CDK的高选择性（比CDK2高100倍）是其旨在最大限度减少脱靶毒性的关键特性。Atuveciclib已在临床前肿瘤模型中显示出体内疗效。它代表了一种有前景的靶向癌症转录依赖性的方法，这种策略正在被探索用于治疗多种恶性肿瘤。尽管该化合物尚未进入后期临床开发阶段，但它仍然是研究 CDK9 生物学以及验证该靶点作为治疗干预手段的重要工具化合物。该化合物仅供研究用途，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C18H18FN5O2S
|
|---|---|
| 分子量 |
387.431225299835
|
| 精确质量 |
387.116
|
| 元素分析 |
C, 55.80; H, 4.68; F, 4.90; N, 18.08; O, 8.26; S, 8.27
|
| CAS号 |
2923012-24-0
|
| 相关CAS号 |
Atuveciclib Racemate;1414943-88-6;Atuveciclib S-Enantiomer;2250279-81-1
|
| PubChem CID |
121488167
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
4
|
| tPSA |
109
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
588
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
S(C)(CC1C=CC=C(C=1)NC1N=CN=C(C2C=CC(=CC=2OC)F)N=1)(=N)=O
|
| InChi Key |
ACWKGTGIJRCOOM-HHHXNRCGSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H18FN5O2S/c1-26-16-9-13(19)6-7-15(16)17-21-11-22-18(24-17)23-14-5-3-4-12(8-14)10-27(2,20)25/h3-9,11,20H,10H2,1-2H3,(H,21,22,23,24)/t27-/m1/s1
|
| 化学名 |
4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-[3-[(methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl]-1,3,5-triazin-2-amine
|
| 别名 |
Atuveciclib; 1414943-94-4; 63Q7F59W0V; BAY1143572; 1,3,5-Triazin-2-amine, 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-(3-((S-methylsulfonimidoyl)methyl)phenyl)-, (+)-;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 128.5 mg/mL (331.67 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5811 mL | 12.9056 mL | 25.8111 mL | |
| 5 mM | 0.5162 mL | 2.5811 mL | 5.1622 mL | |
| 10 mM | 0.2581 mL | 1.2906 mL | 2.5811 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02345382
Conditions:LeukemiaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01938638
Conditions:NeoplasmsInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
