| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 靶点 |
Solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11, also known as xCT), the functional light chain subunit of the cystine/glutamate antiporter system xc⁻ [1]
HG106 specifically targets SLC7A11 (solute carrier family 7 member 11), also known as xCT, which is the cystine/glutamate antiporter. SLC7A11 is a transmembrane protein that mediates the exchange of extracellular cystine for intracellular glutamate, providing cells with cystine for glutathione biosynthesis. Glutathione is a critical intracellular antioxidant that protects cells from oxidative stress and is essential for cell survival under conditions of high ROS production. By inhibiting SLC7A11, HG106 blocks cystine uptake, depleting the intracellular cysteine pool and reducing glutathione synthesis. This leads to increased ROS levels and oxidative stress, which are particularly toxic to KRAS-mutant cancer cells that rely on glutathione for redox homeostasis. The compound's specificity for KRAS-mutant LUAD cells is a key feature that enables selective targeting of cancer cells while sparing normal cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
HG106以浓度依赖的方式抑制KRAS突变型肺腺癌（LUAD）细胞对¹⁴C-胱氨酸的摄取，最低有效浓度为1.25 μmol/L。在10 μmol/L浓度下，其疗效与1 mmol/L的柳氮磺胺吡啶相当，表明其活性高出100倍。[1] 代谢组学分析显示，HG106重塑了多个代谢通路，其中谷胱甘肽生物合成通路受影响最为显著。谷胱甘肽代谢通路中的关键代谢物，包括胱氨酸、谷胱甘肽和甘氨酸的水平受到抑制。[1] HG106 对 KRAS 突变型 H441 细胞具有显著的细胞毒性作用，而添加 β-巯基乙醇和 L-半胱氨酸可显著降低这种作用。[1] SLC7A11 基因敲除显著降低了 HG106 的效力，表明其对 SLC7A11 具有特异性。[1] HG106 激活了 ERK，但对一系列激酶、RAS 活性或其他 MAPK 通路组分没有明显的抑制作用。[1] HG106 呈剂量依赖性地增加 A549 细胞中的总 ROS 水平。使用活性氧清除剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理可显著降低HG106的细胞毒性。[1] HG106呈剂量依赖性地降低A549和H441细胞的耗氧率并破坏线粒体膜电位（MMP）。[1] 透射电镜显示，HG106处理的细胞出现线粒体肿胀，类似于过氧化氢的作用。[1] HG106可增加内质网应激相关标志物IRE1α、PERK和GRP78的激活，以及CHOP、ATF4和ATF6的转录。 [1]
HG106显著诱导KRAS突变型肺腺癌（LUAD）细胞凋亡并抑制克隆形成。[1] 与KRAS野生型细胞相比，HG106在多种癌细胞系中选择性地杀死KRAS突变型癌细胞。与KRAS突变型细胞相比，正常细胞受HG106的影响较小。[1] HG106处理不会导致自噬相关的细胞死亡或铁死亡。[1] 体外实验表明，HG106能有效抑制SLC7A11介导的胱氨酸摄取，显著降低细胞内胱氨酸水平和谷胱甘肽的生物合成。这种抑制作用会导致活性氧（ROS）生成增加和内质网（ER）应激增强，最终导致KRAS突变型肺腺癌（LUAD）细胞特异性生长停滞。该化合物对KRAS突变型癌细胞的选择性高于正常细胞或野生型KRAS癌细胞，这反映了KRAS突变型细胞在氧化应激下对SLC7A11介导的谷胱甘肽合成的依赖性增强。该化合物还具有抗炎特性，可用于研究RAS基因突变引起的疾病。体外研究表明，HG106通过增加氧化应激和内质网应激诱导细胞凋亡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在A549异种移植小鼠模型中，持续的HG106治疗（每日腹腔注射）在测试剂量下可长期抑制肿瘤生长。[1]
在携带KRAS G12V突变的肺腺癌（LUAD）患者来源异种移植（PDX）模型中，HG106治疗3周后显著抑制了PDX肿瘤的生长。[1] 在LSL-KrasG12D小鼠中，HG106显著缩小了肺肿瘤体积（通过microCT成像评估）。感染的LSL-KrasG12D载体小鼠的中位生存期为39天，而两个HG106治疗组的中位生存期分别延长至81天和106天。 [1] 在LSL-KrasG12D/Trp53⁺/⁻ (KP)小鼠中，与载体组相比，HG106治疗显著抑制了肿瘤生长（P < 0.001），并产生了更高的长期生存优势（log-rank检验；P = 0.0048）。[1] 剂量为2或4 mg/kg的HG106显著增加了患者来源异种移植瘤中的ROS生成和TUNEL信号，证实HG106在体内触发了内质网应激诱导的细胞凋亡。[1] 在体内，HG106已在KRAS突变型肺腺癌的临床前模型中进行了研究。该化合物通过抑制SLC7A11，降低胱氨酸的摄取和谷胱甘肽的生物合成，从而增强KRAS突变型肺腺癌（LUAD）中活性氧（ROS）的生成、内质网应激，并抑制肿瘤生长。该化合物对KRAS突变型癌细胞的选择性活性使其成为研究靶向SLC7A11/谷胱甘肽轴治疗RAS突变型癌症的潜在疗效的有效工具。描述该化合物的原始文献中已报道了具体的体内疗效数据，包括肿瘤生长抑制率和生存获益。HG106已在KRAS突变型肺腺癌小鼠模型中进行了评估。 |
| 酶活实验 |
¹⁴C-胱氨酸摄取实验：将细胞以每孔100,000个细胞的密度接种于12孔板中。过夜贴壁后，用HG106（1.25、2.5、5、10 μM）处理细胞3分钟。然后用PBS洗涤细胞，并在预热至37°C的无钠缓冲液中孵育10分钟。加入L-[3,3′-¹⁴C]-胱氨酸（0.2 μCi/mL）孵育15分钟。用200 μL 0.1 M NaOH溶液裂解细胞，并加入闪烁液。使用液体闪烁计数器测定每分钟放射性[¹⁴C]计数。 [1]
谷胱甘肽检测：将细胞以每孔 800,000–1,000,000 个细胞的密度接种于 6 孔板中。用 HG106（1.25、2.5、5、10 μM）处理细胞 12 小时。使用 GSH/GSSG-Glo 检测试剂盒，按照制造商的说明评估谷胱甘肽水平。谷胱甘肽浓度根据内标曲线计算，并以细胞总数进行标准化。[1] 活性氧 (ROS) 评估：将细胞以每孔 300,000–500,000 个细胞的密度接种于 6 孔板中，用 HG106（2.5、5、10 μM）处理 6 小时。在含有 DCFH-DA (25 μM) 的条件培养基 DMEM 中收集细胞。细胞在 37°C 孵育 30 分钟后，用 PBS 洗涤，并进行流式细胞术分析。[1] 线粒体耗氧率 (OCR) 测定：OCR 值以磺基罗丹明染色进行标准化。[1] 线粒体膜电位 (MMP) 测定：使用 CCCP（羰基氰化物 3-氯苯腙）作为对照，测定 HG106 处理的 A549 细胞的 MMP 变化。[1] 使用胱氨酸摄取实验评估 HG106 对 SLC7A11 的抑制活性。将细胞与放射性标记或荧光标记的胱氨酸在不同浓度的化合物存在下孵育，并定量细胞摄取的胱氨酸量。使用比色法、荧光法或基于 LC-MS 的分析方法测定细胞内谷胱甘肽水平。活性氧（ROS）水平采用荧光探针（如DCFH-DA或CellROX）进行评估。内质网（ER）应激标志物（如CHOP、BIP和磷酸化eIF2α）通过Western blotting或qRT-PCR进行检测。细胞活力和增殖采用MTT、CCK-8或CellTiter-Glo检测进行评估。 |
| 细胞实验 |
细胞活力检测：将KRAS同源细胞以及一系列KRAS突变型（n = 18）和野生型KRAS（n = 8）癌细胞系用HG106处理72小时。测定细胞活力并计算IC50值。[1] 克隆形成实验：将A549细胞接种于6孔板中，并用指定浓度的HG106处理7天。以未处理组为100%进行标准化，计算克隆的相对数量。比例尺：0.5 cm。[1] 细胞凋亡检测：测定HG106诱导的A549细胞凋亡。[1] 钙黄绿素-AM染色：通过钙黄绿素-AM染色（绿色，活细胞）测定细胞存活率。比例尺：50 μm。[1] 透射电镜：观察线粒体形态。红色箭头指示线粒体肿胀。比例尺：0.5 μm。[1] Western blotting：用 HG106 和柳氮磺胺吡啶 (1 mM) 处理 A549 细胞 24 小时。同时进行免疫印迹分析，并从同一生物学重复样本中平行检测内质网应激相关标志物（IRE1α、PERK、GRP78）。[1] RT-qPCR：检测 CHOP、ATF4 和 ATF6 的转录水平。 [1]
HG106 的细胞活性检测采用 KRAS 突变型肺腺癌细胞系（例如 H358、H23、A549）和 KRAS 野生型对照细胞系进行。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的 HG106 处理特定时间段（通常为 24-72 小时）。采用标准比色法或发光法测定细胞活力。使用放射性标记或荧光标记的胱氨酸示踪剂测定胱氨酸摄取。采用酶促循环法或液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量细胞内谷胱甘肽水平。使用荧光探针测定活性氧（ROS）水平。使用膜联蛋白 V/PI 染色或 caspase 活性测定评估细胞凋亡。该化合物在 DMSO 中的溶解度为 20-26 mg/mL。 |
| 动物实验 |
A549异种移植模型：将6周龄BALB/cA裸鼠皮下注射A549细胞（5 × 10⁶）。当肿瘤体积达到约150 mm³时，小鼠分别接受载体饲料或不同剂量的HG106治疗，每日腹腔注射。HG106溶于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液中。腹腔注射0.5% CMC-Na的小鼠作为载体对照。每隔一天测量肿瘤体积，并同时记录小鼠体重。治疗结束后，切除肿瘤并称重。[1] 患者来源异种移植（PDX）模型：将携带KRAS(G12V)突变的低分化肺腺癌（LUAD）组织碎片皮下植入小鼠体内。接种后，对小鼠进行监测，直至肿瘤体积增长至 100–200 mm³。将小鼠随机分为 4 组，分别用载体或不同剂量的 HG106 治疗约 1 个月。HG106 溶于 0.5% CMC-Na 溶液中，每日腹腔注射给药。[1] LSL-KrasG12D 小鼠模型：将 8 周龄 LSL-KrasG12D 小鼠用异氟烷麻醉。将 2.5 × 10⁷ PFU 的 Adeno-Cre 病毒以 125 μL 的总体积经气管内注入。病毒吸入 5 周后，使用微型 CT 对肺部进行成像以确认肿瘤形成。肿瘤形成后，将动物随机分为两组，分别以 4 mg/kg/d 的剂量用 HG106 治疗。 HG106溶于0.5% CMC-Na溶液中，每日腹腔注射给药。[1]
LSL-KrasG12D/Trp53⁺/⁻ (KP) 小鼠模型：8周龄KP小鼠用异氟烷麻醉。将2.5 × 10⁷ PFU剂量的腺病毒-Cre（总体积125 μL）经气管内注入。病毒吸入5周后，用微型CT对肺部进行成像以确认肿瘤形成。肿瘤形成后，将动物随机分为两组，分别以4 mg/kg/d的剂量给予HG106治疗。HG106溶于0.5% CMC-Na溶液中，每日腹腔注射给药。 [1] 在KRAS突变型肺腺癌小鼠异种移植模型中开展了HG106的体内研究。荷瘤小鼠通过腹腔注射（ip）或灌胃给药。对于口服给药，该化合物可配制成浓度≥5 mg/mL的CMC-Na均质混悬液。对于注射给药，该化合物可配制成浓度为0.5 mg/mL的5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 50% ddH2O溶液。定期使用游标卡尺测量肿瘤体积。评估肿瘤组织中的药效学指标，包括谷胱甘肽水平、活性氧（ROS）水平和内质网应激标志物。监测体重和整体健康状况以评估耐受性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
HG106（分子量 316.74，分子式 C15H13ClN4O2）的药代动力学性质已得到表征。该化合物在 DMSO 中的溶解度为 20-26 mg/mL，不溶于水和乙醇。对于体内口服给药，HG106 可配制成浓度 ≥5 mg/mL 的 CMC-Na 均相混悬液。对于静脉或腹腔注射，该化合物可配制成浓度为 0.5 mg/mL 的 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 50% ddH2O 溶液。储存建议包括粉末在适当条件下储存。包括口服生物利用度、半衰期和分布容积在内的完整药代动力学参数可从描述该化合物的原始文献中获得。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
与KRAS突变细胞相比，正常细胞受HG106的影响较小，表明HG106具有良好的安全性和低毒性。[1] HG106仅供研究使用，尚未获准用于人体治疗。临床前研究已对其进行了全面的毒理学评估。该化合物的作用机制——抑制SLC7A11并消耗谷胱甘肽——会导致氧化应激和内质网应激增加，这可能对细胞产生毒性。这种靶向活性是该化合物发挥抗癌作用的原因，但也需要仔细评估其对正常组织的潜在毒性。如果考虑将该化合物用于治疗开发，则需要进行标准的安全性药理学评估。
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| 参考文献 |
[1]. Suppression of the SLC7A11/glutathione axis causes synthetic lethality in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. J Clin Invest. 2020 Apr 1;130(4):1752-1766.
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| 其他信息 |
HG106是一种强效的SLC7A11抑制剂，是通过对商业化合物库进行基于功能的化学筛选而发现的。初步筛选基于化合物对A549细胞中谷胱甘肽生成的抑制作用。筛选出的活性化合物Z值低于-3。最有效的化合物属于一系列具有苯并三唑骨架的化合物。HG106在合成的衍生物中表现出最高的效力和功效。[1]
HG106通过增强氧化应激和内质网应激介导的细胞凋亡，选择性地杀死KRAS突变型肺腺癌（LUAD）细胞。HG106对SLC7A11的抑制导致活性氧（ROS）生成增加、内质网应激、线粒体功能障碍，并最终特异性地导致KRAS突变型肺腺癌细胞生长停滞。 [1] KRAS突变状态与SLC7A11功能需求之间的合成致死联系，为治疗KRAS突变型癌症提供了有前景的治疗方法。[1] HG106是一种研究级化合物，用作药理学工具，用于研究SLC7A11/谷胱甘肽轴在癌症代谢和铁死亡中的作用。SLC7A11是一种胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，在维持细胞内谷胱甘肽水平和保护细胞免受氧化应激方面发挥着关键作用。KRAS突变型癌细胞的存活尤其依赖于SLC7A11介导的谷胱甘肽合成，这使得SLC7A11成为KRAS突变型癌症的一个有前景的合成致死靶点。HG106已被用于证明抑制SLC7A11/谷胱甘肽轴会导致KRAS突变型肺腺癌的合成致死。该化合物纯度≥98-99%。 |
| 分子式 |
C15H13CLN4O2
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|---|---|
| 分子量 |
316.74
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| 精确质量 |
316.07
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| 元素分析 |
C, 56.88; H, 4.14; Cl, 11.19; N, 17.69; O, 10.10
|
| CAS号 |
928712-10-1
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| PubChem CID |
16495618
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
2.8
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| tPSA |
69
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
390
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C(NC1C=CC2=NN(C3=CC=C(OC)C=C3)N=C2C=1)(=O)CCl
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| InChi Key |
YKONCCSKKBLMDS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H13ClN4O2/c1-22-12-5-3-11(4-6-12)20-18-13-7-2-10(8-14(13)19-20)17-15(21)9-16/h2-8H,9H2,1H3,(H,17,21)
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| 化学名 |
2-chloro-N-[2-(4-methoxyphenyl)benzotriazol-5-yl]acetamide
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| 别名 |
HG106; 928712-10-1; 928712-10-1; 2-chloro-N-[2-(4-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-benzotriazol-5-yl]acetamide; 2-chloro-N-(2-(4-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-benzotriazol-5-yl)acetamide; RefChem:469998; ...; HG-106; EN300-27696107; Z3219837442
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~394.65 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1572 mL | 15.7858 mL | 31.5716 mL | |
| 5 mM | 0.6314 mL | 3.1572 mL | 6.3143 mL | |
| 10 mM | 0.3157 mL | 1.5786 mL | 3.1572 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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