| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
pIC50: 6.1 (BRD4), 6.3 (BRD2), 6.6 (BRD3)[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
用 1 μM 二盐酸盐 I-BET151 处理 72 小时后,大多数活细胞处于 G0 期,这与细胞增殖的剂量和时间依赖性减少以及溴脱氧尿苷掺入的消除相关。 2]。 I-BET151 二盐酸盐(100 nM;72 小时)以剂量和时间依赖性方式显着降低处于 S/G2 期的骨髓瘤细胞百分比[2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
I-BET151 二盐酸盐表现出良好的口服全身暴露,导致良好的口服生物利用度,但大鼠的血液清除率较差(约 20% 肝血流量)。在狗中,清除率很高(大约 95% 的肝脏血流量)。狗的全身暴露有限,导致口服生物利用度较差,仅为 16%。虽然大鼠和小鼠的低内在清除率(小鼠 IVC 1.6 mL/min/g;CLb 8 mL/min/kg)与这些物种的体内血液清除率较低相一致,但狗的高血液清除率与高在狗微粒体和肝细胞中观察到内在清除率。 I-BET151 二盐酸盐在小型猪中作为可能的第二种毒理学研究物种进行了检查,因为狗的全身暴露量较低,并且清除率较低(约 32% 肝血流量)和良好的生物利用度(65%)[ 1]。与用媒介物治疗的小鼠相比,用 I-BET151 二盐酸盐(30 mg/kg;腹腔注射;每天 21 天)治疗的小鼠的骨髓瘤肿瘤小了四到五倍,而且肿瘤大小倍增的速度也低得多[2] 。
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| 酶活实验 |
根据文献报道方法[J.Med.Chem.,54(2011),p.3827],在BRD2、BRD3和BRD4荧光各向异性(FP)测定中评估了化合物的靶点结合活性。异恶唑喹啉类似物与FP配体竞争,以亚微摩尔IC50与溴结构域结合,如表1所示。通过浸泡在BRD2 N-末端溴结构域的晶体中,获得了化合物1的1.8Å分辨率X射线晶体结构,6揭示了其结合模式(图1A)[1]。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[2]
细胞类型: H929 细胞 测试浓度: 1 μM 孵育时间: 72 hrs(小时) 实验结果:显示大多数活细胞处于 G0 期,并与细胞增殖的剂量和时间依赖性减少以及溴脱氧尿苷掺入的废除相称。 细胞增殖测定[2] 细胞类型: H929 细胞 测试浓度: 100 nM 孵育时间: 72 hrs(小时) 实验结果:引起 S/G2 期骨髓瘤细胞比例的显着剂量和时间依赖性下降。 |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Mice (model of subcutaneous (sc)myeloma)[2]
Doses: 50 mg/kg Route of Administration: Ip; daily for 21 days Experimental Results: diminished rate of tumor size doubling than vehicle-treated mice. |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
本文讨论了一系列新型喹啉异噁唑类BET家族溴结构域抑制剂。利用晶体学方法阐明了其结合模式并解释了其构效关系。其中一个成员I-BET151(GSK1210151A)在大鼠和小型猪中均表现出良好的口服生物利用度,并且在小鼠体内内毒素血症模型中有效抑制了细菌诱导的炎症和脓毒症。[1]
溴结构域和末端结构域(BET)蛋白BRD2-4抑制剂在血液系统恶性肿瘤的临床前模型中展现出治疗潜力。然而,将这些数据转化为适合临床开发的分子尚未实现。本文利用化学探针分子I-BET151,加深了我们对BET抑制剂在多发性骨髓瘤中作用机制的理解。I-BET151在体外和体内均能诱导细胞凋亡并发挥强大的抗增殖作用。这与致癌基因MYC和转录激活因子P-TEFb抑制剂HEXIM1的相反作用有关。I-BET151通过BRD2-4依赖的方式阻断P-TEFb组分CDK9向染色质的募集,从而抑制MYC及其依赖性程序的转录。相反,HEXIM1的转录上调则不依赖于BRD2-4。最后,临床前研究表明,I-BET762作为一种口服药物具有良好的药理学特性,并且能够抑制骨髓瘤细胞增殖,从而在系统性骨髓瘤异种移植模型中延长患者的生存期。这些数据为扩展新型抗骨髓瘤药物 I-BET762 的临床试验提供了强有力的理论依据,并揭示了骨髓瘤细胞增殖所需的生物学通路。[2] 强直性脊柱炎 (AS) 的特征是破骨细胞生成和炎症性骨吸收。本研究旨在探讨溴结构域和末端结构域 (BET) 蛋白抑制剂 I-BET151 对 AS 病程的影响。共招募了 38 例中国 AS 患者,并选取 38 名性别和年龄匹配的健康受试者作为对照组。评估了 AS 患者的 Bath AS 功能指数和 Bath AS 疾病活动指数,并检测了 AS 组和健康组的红细胞沉降率和 C 反应蛋白水平。使用 AS 患者的血清诱导 MG63 成骨细胞,并使用浓度为 50、100 和 200 ng/ml 的 BET 抑制剂 I-BET151 处理细胞。本研究建立了HLA-B27/β2m转基因AS Lewis大鼠模型,并用30 mg/kg I-BET151治疗5周。采用ELISA法在体内检测核因子κB受体激活因子配体(RANKL)、骨保护素(OPG)、基质金属蛋白酶(MMP)3和MMP9的水平,并采用Western blotting和PCR法在体外进一步检测。结果显示,在AS血清、AS血清处理的MG63细胞以及HLA-B27/β2m转基因AS大鼠中,RANKL、OPG、MMP3和MMP9的水平显著升高。相反,在I-BET151处理的细胞或动物中,RANKL、OPG、MMP3和MMP9的水平显著降低。综上所述,本研究结果表明,BET抑制剂I-BET151在体内外均能抑制AS中RANKL、OPG、MMP3和MMP9的表达。 I-BET151 可能具有作为治疗强直性脊柱炎患者的疗法的潜力。[3] |
| 分子式 |
C23H23CL2N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
488.37
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| 精确质量 |
487.117
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| CAS号 |
1883545-47-8
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| 相关CAS号 |
I-BET151;1300031-49-5
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| PubChem CID |
121513850
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids
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| LogP |
UFLKDZBLUNJNJS-FFXKMJQXSA-N
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| tPSA |
93.4Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
665
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
[C@@H](C1N=CC=CC=1)(N1C(NC2C=NC3=CC(C4=C(ON=C4C)C)=C(OC)C=C3C1=2)=O)C.Cl
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| InChi Key |
UFLKDZBLUNJNJS-FFXKMJQXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H21N5O3.2ClH/c1-12-21(14(3)31-27-12)16-9-18-15(10-20(16)30-4)22-19(11-25-18)26-23(29)28(22)13(2)17-7-5-6-8-24-17;;/h5-11,13H,1-4H3,(H,26,29);2*1H/t13-;;/m1../s1
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| 化学名 |
7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-methoxy-1-[(1R)-1-pyridin-2-ylethyl]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one;dihydrochloride
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| 别名 |
I-BET 151 dihydrochloride; 1883545-47-8; I-BET151Dihydrochloride; I-BET151 (dihydrochloride); 7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-methoxy-1-[(1R)-1-pyridin-2-ylethyl]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one;dihydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0476 mL | 10.2381 mL | 20.4763 mL | |
| 5 mM | 0.4095 mL | 2.0476 mL | 4.0953 mL | |
| 10 mM | 0.2048 mL | 1.0238 mL | 2.0476 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。