| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
γ-secretase (IC50 = 6.2 nM)
Nirogacestat dihydrobromide targets γ-secretase, an enzyme complex responsible for the proteolytic cleavage of several transmembrane proteins, including the Notch receptor. It acts as a noncompetitive inhibitor, blocking the activity of γ-secretase and thereby inhibiting Notch signaling. Notch signaling is a critical pathway in cancer. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在利用从 HeLa 细胞中获得的去垢剂增溶膜进行的无细胞 Aβ 生成实验中，发现 Nirogacestat (PF-03084014) 对 γ-分泌酶的抑制 IC50 为 6.2 nM。在采用 Notch1 异二聚化结构域和 PEST 结构域均发生突变的 HPB-ALL 细胞进行的细胞实验中，当检测其对 Notch 受体裂解的抑制作用时，发现细胞 IC50 为 13.3 nM。在 HPB-ALL 和 TALL-1 细胞中，nirogacestat 显著增加 caspase-3 的活性，并且在 7 天的治疗后，PARP 和 caspase-3 的裂解均被诱导[1]。
在无细胞实验中，二氢溴酸尼罗加司他抑制 γ-分泌酶的 IC50 为 6.2 nM。在利用携带 Notch1 突变的 HPB-ALL 细胞进行的细胞试验中，该化合物以 13.3 nM 的 IC50 值抑制 Notch 受体的裂解。它能显著提高 caspase-3 的活性，并诱导 HPB-ALL 和 TALL-1 细胞凋亡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在该模型中，每日两次连续给药14天后，nirogacestat (PF-03084014) 表现出强效的抗癌活性。在高剂量（150 mg/kg）下，肿瘤生长抑制率最高可达约92%。肿瘤生长抑制率呈剂量依赖性。在肿瘤生长抑制试验中，当小鼠接受超过一周的重复每日两次给药时，低于100 mg/kg剂量的nirogacestat耐受性良好；未观察到明显的体重减轻、发病率或死亡率。然而，当剂量增加至150 mg/kg时，小鼠在给药后约10天出现腹泻和体重减轻（10-15%）。如果暂停给药，受试动物的体重通常会恢复正常，表明nirogacestat的毒性是可逆的[1]。
二氢溴酸尼罗加司他（Nirogacestat dihydrobromide）在体内表现出强效的抗癌活性。在临床前模型中，每日两次给药，持续14天，在高剂量（150 mg/kg）下可实现约92%的最大肿瘤生长抑制率。该化合物具有口服生物利用度，因此适合口服给药。 |
| 酶活实验 |
除了通用的γ-分泌酶抑制试验外，没有其他具体的无细胞酶/受体结合实验方案。将该化合物与源自HeLa细胞的去垢剂溶解的细胞膜和底物一起孵育，并通过测量Aβ生成的抑制情况来确定IC50值为6.2 nM。
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| 细胞实验 |
在基于细胞的检测中，使用携带 Notch1 突变的 HPB-ALL 和 TALL-1 细胞评估了二氢溴酸尼罗加司他的作用。细胞用该化合物处理 7 天后，检测 Notch 受体裂解的抑制情况，细胞 IC50 为 13.3 nM。通过检测 caspase-3 活性和裂解的 PARP 来评估细胞凋亡。
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| 动物实验 |
小鼠：采用雌性无胸腺小鼠（nu/nu，6-8周龄）。将肿瘤体积为150至300 mm³的小鼠随机分为两组，分别灌胃给予赋形剂（0.5%甲基纤维素）或尼罗加司他（PF-03084014）（150 mg/kg，溶于赋形剂）以评估其抗肿瘤疗效。每隔2-3天测量肿瘤大小和小鼠体重。使用游标卡尺测量并计算肿瘤体积（mm³）。在试验的最后一天，测量并计算药物治疗组小鼠相对于赋形剂治疗组小鼠的肿瘤抑制率（%）。所有肿瘤生长抑制实验中，每个剂量组均使用8-10只小鼠。为确定 P 值，采用学生 t 检验。
裸鼠纤维瘤异种移植模型（引自[1]摘要描述）：将 1×10⁶ 个原代人纤维瘤细胞（悬浮于 0.1 mL PBS + 50% Matrigel 中）皮下注射到 6-8 周龄雌性 BALB/c 裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将 Nirogacestat 溶解于 0.5% 甲基纤维素溶液中（口服制剂），并以 30 mg/kg 的剂量每日一次灌胃给药，持续 28 天。对照组给予 0.5% 甲基纤维素溶液。每 3 天测量一次肿瘤体积（V = 0.5 × 长 × 宽²）。小鼠于第29天处死，记录肿瘤重量，并固定肿瘤组织进行免疫组织化学分析。 在动物模型中，口服给予尼罗加司他二氢溴酸盐以评估其抗癌疗效。通常每日给药两次。在临床前模型中，它显示出强大的抗癌活性，在150 mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制率最高可达约92%。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在子宫肌瘤患者中，计算了以下药代动力学参数：Cmax (508 (62) ng/mL)、AUC0-tau (3370 (58) ng·h/mL)、达稳态时间 (6 天) 和 Tmax (1.5 (0.5, 6.5) 小时)。尼罗格司他主要经粪便 (38%) 和尿液 (17%) 排泄，尿液中残留的药物不足原药的 1%。此外，它还通过呼出气体排泄 (9.7%)。尼罗格司他的表观分布容积 [平均值 (%CV)] 为 1430 (65) L。尼罗格司他的表观全身清除率 [平均值 (%CV)] 为 45 (58) L/hr。 代谢/代谢物 预计尼罗加司他主要通过CYP3A4的N-去烷基化代谢（85%），CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9和CYP2D6参与次级代谢途径。 生物半衰期 尼罗加司他的末端消除半衰期[平均值（%CV）]为23（37）小时。 二氢溴酸尼罗加司他具有口服生物利用度。其分子量为651.47，分子式为C27H43Br2F2N5O。CAS号为1962925-29-6。为保证长期稳定性，该化合物应以粉末形式储存于-20°C。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白结合
Nirogacestat 的血清蛋白结合率高达 99.6%，其中与血清白蛋白的结合率为 94.6%，与 α-1 酸性糖蛋白的结合率为 97.9%。 除临床前研究外，目前尚无 Nirogacestat 二氢溴酸盐的详细毒性数据。该化合物仅供研究使用，不适用于人类治疗。Nirogacestat 在抑制 Notch 信号通路的同时，最大限度地降低了胃肠道毒性，这为 Notch 受体依赖性癌症的研究提供了一种有前景的方法。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
尼罗加司他二氢溴酸盐是由尼罗加司他与两当量氢溴酸反应生成的氢溴酸盐。它是一种抗肿瘤药物和γ-分泌酶调节剂，含有尼罗加司他(2+)配体。尼罗加司他氢溴酸盐是尼罗加司他的氢溴酸盐形式，尼罗加司他是一种具有抗肿瘤活性的选择性γ-分泌酶(GS)抑制剂。给药后，尼罗加司他靶向并结合GS，从而阻断Notch受体的蛋白水解激活。这抑制了Notch信号通路，并导致Notch过表达的肿瘤细胞凋亡。整合膜蛋白GS是一种多亚基蛋白酶复合物，可切割Notch受体等单次跨膜蛋白跨膜结构域内的残基。Notch信号通路的过度表达与肿瘤细胞生长和存活率的增加有关。
药物适应症 软组织肉瘤的治疗 尼罗加司他属于咪唑类化合物。其结构为1H-咪唑鎓，1位被1-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基丙基-2-基取代，4位被{N-[(2S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘基-2-基]-Ln-缬氨酸}氨基取代。它是一种γ-分泌酶抑制剂，其氢溴酸盐适用于需要全身治疗的进行性纤维瘤成人患者。它具有抗肿瘤和γ-分泌酶调节作用。它属于四氢萘基、有机氟化合物、仲酰胺、仲氨基化合物和咪唑类化合物。它是尼罗加司他(2+)的共轭碱。 尼罗加司他是一种小分子γ-分泌酶抑制剂，已被研究作为治疗纤维瘤的潜在药物。纤维瘤的一个典型特征是Notch信号通路的异常激活。Notch受体与其配体之间的相互作用会激活γ-分泌酶的蛋白水解活性；因此，抑制γ-分泌酶可能抑制Notch信号通路，从而阻碍纤维瘤的生长。2023年11月27日，尼罗加司他（商品名OGSIVEO）获得FDA批准，用于治疗需要全身治疗的晚期纤维瘤成人患者。该药物此前已获得治疗纤维瘤的突破性疗法认定、快速通道认定和孤儿药认定，最终获批是基于一项3期DeFi试验的积极结果。在本试验中，确认的客观缓解率达到 41%，而安慰剂组仅为 8%。Nirogacestat 是一种具有抗肿瘤活性的选择性 γ-分泌酶 (GS) 抑制剂。给药后，nirogacestat 靶向并结合 GS，从而阻断 Notch 受体的蛋白水解激活。这抑制了 Notch 信号通路，并诱导 Notch 过表达的肿瘤细胞凋亡。整合膜蛋白 GS 是一种多亚基蛋白酶复合物，可切割单次跨膜蛋白（例如 Notch 受体）跨膜结构域内的残基。Notch 信号通路的过度表达与肿瘤细胞生长和存活率的增加有关。 药物适应症 Nirogacestat 适用于需要全身治疗的进行性纤维瘤病成年患者。 作用机制 尼罗加司他是一种γ-分泌酶抑制剂，可阻断Notch受体的蛋白水解激活。当Notch失调时，促进肿瘤生长的信号通路会被激活。 药效学 尼罗加司他暴露量与3级低磷血症之间存在暴露-反应关系，暴露量越高，发生3级低磷血症的风险也越高。在推荐剂量下，未观察到QTc间期平均增加超过20毫秒。 尼罗加司他是一种小分子γ-分泌酶抑制剂，最初开发用于治疗Notch激活的疾病，包括侵袭性纤维瘤病（侵袭性纤维瘤病）和某些癌症（例如结肠癌），以及纤维化疾病[1]。与非选择性γ-分泌酶抑制剂不同，Nirogacestat对γ-分泌酶具有更高的选择性和更好的口服生物利用度，从而降低了脱靶毒性（例如皮疹、胃肠道不适）的风险[1]。Nirogacestat已进入治疗纤维瘤的III期临床试验；初步数据显示肿瘤显著缩小，患者报告的症状（例如疼痛、功能障碍）得到改善[1]。 Nirogacestat二氢溴酸盐是一种强效、口服生物利用度高且选择性的γ-分泌酶抑制剂。它也被称为PF-3084014二氢溴酸盐和PF-03084014二氢溴酸盐。该化合物的CAS号为1962925-29-6。它被用于癌症研究，以研究Notch信号通路的作用并评估其作为抗癌疗法的潜力。目前尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C27H43BR2F2N5O
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|---|---|
| 分子量 |
651.47
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| 精确质量 |
649.18
|
| 元素分析 |
C, 49.78; H, 6.65; Br, 24.53; F, 5.83; N, 10.75; O, 2.46
|
| CAS号 |
1962925-29-6
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| 相关CAS号 |
Nirogacestat;1290543-63-3; 865773-15-5; 1962925-29-6 (2HBr); 1962925-29-6 (HBr); 2664906-78-7 (HBr); 2929404-66-8 (racemate free base)
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| PubChem CID |
121513889
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
71
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
685
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
CCC[C@@H](C(=O)NC1=CN(C=N1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C)N[C@H]2CCC3=C(C2)C(=CC(=C3)F)F.Br.Br
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| InChi Key |
LXEYYZYDWLAIPW-KBVFCZPLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H41F2N5O.2BrH/c1-7-8-23(32-20-10-9-18-11-19(28)12-22(29)21(18)13-20)25(35)33-24-14-34(17-31-24)27(5,6)16-30-15-26(2,3)4;;/h11-12,14,17,20,23,30,32H,7-10,13,15-16H2,1-6H3,(H,33,35);2*1H/t20-,23-;;/m0../s1
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| 化学名 |
(2S)-2-[[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-N-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide;dihydrobromide
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| 别名 |
Ogsiveo; 1962925-29-6; Nirogacestat hydrobromide; Nirogacestat dihydrobromide; 9T1XY6L45Y; Nirogacestat hydrobromide [USAN];
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5350 mL | 7.6750 mL | 15.3499 mL | |
| 5 mM | 0.3070 mL | 1.5350 mL | 3.0700 mL | |
| 10 mM | 0.1535 mL | 0.7675 mL | 1.5350 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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