| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
H-ras (IC50 = 1.9 nM); K-ras (IC50 = 5.2 nM); N-ras (IC50 = 2.8 nM)[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
我们一直在开发一系列非肽、小分子法尼烷基蛋白转移酶抑制剂,它们共享一个共同的三环核,并与肽/蛋白底物竞争与法尼烷基蛋白质转移酶的结合。在这里,我们报告了SCH 66336的药理学和体内研究,SCH 66336是这一结构类别中的先导化合物。SCH 66336能有效抑制整个细胞中的Ha-Ras加工,并阻断表达活化Ki-Ras蛋白的成纤维细胞和人肿瘤细胞系的转化生长特性。许多缺乏活化ras癌基因的人类肿瘤系的锚定非依赖性生长也被SCH 66336治疗阻断。在小鼠、大鼠和猴子系统中,SCH 66336具有优异的口服生物利用度和药代动力学特性。在裸小鼠中,SCH 66336在各种人类肿瘤异种移植物模型中表现出强大的口服活性,包括结肠、肺、胰腺、前列腺和膀胱来源的肿瘤。当SCH 66336与各种细胞毒性药物(环磷酰胺、5-氟尿嘧啶和长春新碱)联合使用时,观察到体内疗效增强。在Ha-Ras转基因小鼠模型中,SCH 66336的预防性治疗延迟了肿瘤发作,减少了每只小鼠的平均肿瘤数量,并降低了每只动物的平均肿瘤重量。在转基因小鼠出现可触及的肿瘤后开始灌胃治疗的治疗模式中,SCH 66336以剂量依赖的方式诱导了显著的肿瘤消退。这与用SCH 66336治疗的动物肿瘤中细胞凋亡增加和DNA合成减少有关。当SCH 66336与环磷酰胺联合使用时,在该模型中也观察到疗效增强。SCH 66336目前正在I期临床试验中进行评估[1]。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
lonafarnib 的绝对口服生物利用度尚不清楚;在健康受试者中,每日两次服用 75 mg 或 100 mg lonafarnib,平均血浆峰浓度(%CV)分别为 834 (32%) 和 964 (32%) ng/mL。在 HGPS 患者中,每日两次服用 115 mg/m2 lonafarnib,中位 tmax 为 2 小时(范围 0-6 小时),平均 Cmax 为 1777 ± 1083 ng/mL,平均 AUC0-8hr 为 9869 ± 6327 nghr/mL,平均 AUCtau 为 12365 ± 9135 nghr/mL。剂量为 150 mg/m² 时,相应的数值分别为:4 小时(范围 0-12 小时)、2695 ± 1090 ng/mL、16020 ± 4978 nghr/mL 和 19539 ± 6434 nghr/mL。健康受试者单次口服 75 mg 洛那法尼后,与空腹状态相比,高脂餐和低脂餐分别使洛那法尼的 Cmax 降低了 55% 和 25%,AUC 分别降低了 29% 和 21%。 消除途径 在空腹健康受试者口服 104 mg [14C]-洛那法尼后 240 小时内,分别有约 62% 和 <1% 的初始放射性标记剂量从粪便和尿液中回收。两种最常见的代谢产物是活性代谢物HM21和HM17,分别占血浆放射性的14%和15%。 分布容积 健康受试者每日两次分别服用75 mg或100 mg洛那法尼,稳态表观分布容积分别为97.4 L和87.8 L。 代谢/代谢产物 洛那法尼在体外主要通过CYP3A4/5代谢,部分通过CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1代谢。主要代谢产物的形成涉及哌啶环的氧化和随后的脱水。 生物半衰期 健康受试者每日两次口服 100 毫克洛那法尼后,其平均半衰期约为 4-6 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在针对早衰症儿童开展的小型上市前临床试验中,35%的洛那法尼治疗受试者出现血清转氨酶升高,但通常程度较轻且可自行缓解,仅有5%的受试者转氨酶升高至正常值上限(ULN)的3倍以上。未发生与肝脏相关的严重不良事件,也无患者同时出现血清转氨酶和胆红素水平升高。自洛那法尼获批以来,尚未有已发表的关于其使用相关的药物性肝损伤的报告,尽管该药物的临床经验,特别是长期治疗的经验有限。 可能性评分:E(未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因)。 蛋白结合 洛那法尼在体外血浆蛋白结合率≥99%,浓度范围为0.5-40.0 μg/mL。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
4-{2-[4-(3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-甲酰胺是一种苯并环庚并吡啶,它是苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶,其3位和10位被溴取代,8位被氯取代,11位被N-乙酰基哌啶-4-基取代,其中乙酰基部分的一个氢被1-氨基甲酰基哌啶-4-基取代。它是一种苯并环庚吡啶、N-酰基哌啶、杂芳基哌啶、有机氯化合物、有机溴化合物,也是脲类化合物的一员。
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| 分子式 |
C27H31BR2CLN4O2
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|---|---|
| 分子量 |
638.821644067764
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| 精确质量 |
636.05
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| 元素分析 |
C, 50.76; H, 4.89; Br, 25.02; Cl, 5.55; N, 8.77; O, 5.01
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| CAS号 |
193275-86-4
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| 相关CAS号 |
Lonafarnib;193275-84-2
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| PubChem CID |
9852353
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
710.4±70.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
383.5±35.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.630
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| LogP |
5.03
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| tPSA |
79.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
790
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
BrC1=CC(=CC2CCC3=CC(=CN=C3[C@@H](C=21)C1CCN(C(CC2CCN(C(N)=O)CC2)=O)CC1)Br)Cl
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| InChi Key |
DHMTURDWPRKSOA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H31Br2ClN4O2/c28-20-12-19-2-1-18-13-21(30)14-22(29)24(18)25(26(19)32-15-20)17-5-9-33(10-6-17)23(35)11-16-3-7-34(8-4-16)27(31)36/h12-17,25H,1-11H2,(H2,31,36)
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| 化学名 |
4-[2-[4-(6,15-dibromo-13-chloro-4-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3(8),4,6,12,14-hexaen-2-yl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]piperidine-1-carboxamide
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| 别名 |
Lonafarnib (Racemate); 193275-86-4; 4-{2-[4-(3,10-DIBROMO-8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-B]PYRIDIN-11-YL)PIPERIDIN-1-YL]-2-OXOETHYL}PIPERIDINE-1-CARBOXAMIDE; 4-(2-(4-(8-Chloro-3,10-dibromo-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridin-11-yl)-1-piperidinyl)-2-oxoethyl)-1-piperidinecarboxamide; SCHEMBL94653; BDBM14433; CHEBI:90678; DTXSID90870198;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5654 mL | 7.8269 mL | 15.6539 mL | |
| 5 mM | 0.3131 mL | 1.5654 mL | 3.1308 mL | |
| 10 mM | 0.1565 mL | 0.7827 mL | 1.5654 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02527707 | Completed Has Results | Drug: lonafarnib Drug: Ritonavir |
Chronic Delta Hepatitis | Eiger BioPharmaceuticals | September 2015 | Phase 2 |
| NCT02579044 | Enrolling by invitation | Drug: Everolimus and lonafarnib | Progeria | Boston Children's Hospital | December 2015 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT05229991 | Active, not recruiting | Drug: Lonafarnib Drug: Ritonavir |
Hepatitis D, Chronic | Soroka University Medical Center | May 15, 2021 | Phase 3 |
| NCT00773474 | Terminated Has Results | Drug: Lonafarnib | Metastatic Breast Cancer | George Sledge | October 2008 | Phase 2 |