| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cdc7 3.4 nM (IC50) PIM1 42 nM (IC50) CK2 215 nM (IC50)
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在 Colo-205 细胞中，XL413 (BMS-863233) 盐酸盐引起 caspase 3/7 活性 (EC50=2288 nM)，降低细胞活力 (IC50=2142 nM)，并抑制细胞生长 (IC50=2685 nM)。极大地抑制结肠 205 在软琼脂中的非贴壁依赖性生长 (IC50=715 nM)[1]。 Colo-205 细胞暴露于 HCl 时会发生凋亡，但 HCC1954 细胞不会。 205 个单位 [2]。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠中，XL413 (BMS-863233；100 mg/kg，口服)盐酸盐表现出良好的血浆暴露和良好的 PK 特性。体重没有明显减轻[1]。
在 Colo-205 异种移植模型中，XL413 在 3 mg/kg 剂量下可抑制磷酸化 MCM2 70%，在 100 mg/kg 剂量下可显着抑制肿瘤生长。 XL413(bms - 863233;100mg /kg （p.o）盐酸盐表现出良好的PK特性和良好的小鼠血浆暴露。在所有剂量下，XL413盐酸盐（10,30或100mg /kg， p.o）耐受性良好，不会引起明显的体重减轻 [1]. 化合物14 （XL413）在Colo-205异种移植模型中的多剂量研究显示出显著的抗肿瘤效果。荷瘤小鼠口服10、30或100 mg/kg剂量，每天一次（qd），持续14天（图5）。本研究还研究了两种替代给药方案：30 mg/kg剂量，每天两次（bid）， 100 mg/kg剂量，每隔一天给药（q2d）。化合物14 （XL413）在所有剂量和方案下均具有良好的耐受性，未观察到明显的体重减轻。10 mg/kg qd剂量组仅观察到适度的肿瘤生长抑制（36%），但30 mg/kg qd剂量组观察到显著的肿瘤生长抑制（83%）。更令人印象深刻的是，如果每天给药两次，剂量为30mg /kg，观察到显著的肿瘤生长消退（32%）。ED50估计为13毫克/公斤。【1】 |
| 酶活实验 |
将 20 ng 纯化的人 DDK 与浓度逐渐升高的 DDK 抑制剂预孵育 5 分钟。接下来，在含有 50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2 和 1 mM DTT 的缓冲液中，加入 10 µCi (γ)-32P ATP 和添加 1.5 µM 冷 ATP，并将混合物在 30°C 下孵育 30 分钟。蛋白质在 100°C 的 1X Laemmli 缓冲液中变性后，在 HyBlot CL 胶片上进行放射自显影并进行 SDS-PAGE。 DDK 的自磷酸化是其激酶活性的衡量标准。使用 ImageJ 对 32P 标记带进行定量，并使用 GraphPad 计算 IC50 值。
|
| 细胞实验 |
Analysis of cell viability[2]
用于测定的96孔板的每个孔中铺有2500个细胞。 24小时后，细胞接受小分子抑制剂处理，然后在37°C下孵育72小时。接下来，细胞进行裂解，并采用 CellTiter-Glo 测定来量化 ATP 含量，作为代谢活跃细胞的标记。利用GraphPad软件确定IC50值。用于测定的六孔板中每孔铺有 100,000 个细胞。一天后将小分子抑制剂应用于细胞，然后培养不同的时间长度。将胰蛋白酶处理的细胞悬浮于 5 毫升磷酸盐缓冲盐水中。将 30 µL 该悬浮液与 30 µL CellTiter-Glo 试剂混合后，在室温下孵育 10 分钟。 EnVision 2104 多标签读板机和 BioTek Synergy Neo 酶标仪用于测量光度。 Caspase 3/7活性[2]< >分析 每孔5000个细胞被镀在96孔板上。24小时后，用小分子抑制剂处理细胞，37℃孵育24小时。然后分别用Caspase- glo 3/7法和CellTiter-Glo法测定Caspase 3/7活性和活细胞数。“每个细胞的Caspase活性”通过将总Caspase活性与细胞数归一化得到。 免疫印迹分析[2] 将微球重新悬浮在RIPA缓冲液（150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5%脱氧胆酸钠，0.1% SDS, 50 mM Tris HCl, pH 8）中制备全细胞提取物，其中含有蛋白酶抑制剂（100µM PMSF， 1 mM苯甲酰胺，2.5µg/ml Pepstatin A， 10µg/ml lepeptin和10µg/ml approtinin）和磷酸酶抑制剂（NaF， Na3VO4和Na4P2O7各1 mM）。蛋白浓度采用BCA蛋白测定试剂盒，按照制造商的方案进行测定。等量的蛋白质经过SDS-PAGE并转移到硝化纤维素膜上。Ponceau S染色证实了传递效率和负载均等。在一抗和二抗处理后，使用SuperSignal West Pico溶液将蛋白可视化。 热稳定性转移试验（TSA） [2] 所有反应在10µl终体积中孵育，在96孔板中使用20 × SYPRO Orange （Invitrogen）和200µg/ml纯化的DDK进行检测。用抑制剂化合物在冰上孵育反应30分钟。从四种激酶抑制剂文库中筛选化合物，在20µM下筛选总DMSO浓度为2%或更低的Tm增加。热熔实验采用StepOnePlus Real-Time PCR System熔融曲线程序进行，升温速率为1℃，温度范围为15℃~ 85℃。对获得的12个命中点进行后续tsa，但重复三次，使用200倍的抑制剂浓度范围。数据分析按描述进行。用GraphPad Prism拟合s型熔体曲线与玻尔兹曼方程，计算熔体温度Tm， R2值为>0.99。有化合物和不含化合物的反应计算出的Tm值之差为ΔTm。 |
| 动物实验 |
3、100 mg/kg
Colo-205 异种移植模型 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
XL413 是一种苯并呋喃并嘧啶类化合物，其结构为 3,4-二氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶，分别在 2、4 和 8 位被 (2S)-吡咯烷-2-基、氧代基和氯基取代。它是一种强效的 Cdc7 激酶 ATP 竞争性抑制剂（IC50 = 3.4 nM），并具有抗癌特性。它可作为 EC 2.7.11.1（非特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种苯并呋喃并嘧啶类化合物，属于有机氯化合物，也是吡咯烷类化合物。
BMS-863233 已被研究用于治疗难治性血液肿瘤。 CDC7 激酶抑制剂 BMS-863233 是一种口服生物利用度高的细胞周期蛋白 7 同源物 (CDC7) 激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。CDC7 激酶抑制剂 BMS-863233 可与 CDC7 结合并抑制其活性，这可能导致 DNA 复制和有丝分裂受到抑制，肿瘤细胞凋亡被诱导，以及 CDC7 过表达肿瘤细胞的增殖受到抑制。 CDC7是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中过表达，它通过激活复制起点在DNA复制起始过程中发挥着至关重要的作用。 CDC7是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已被证实是DNA复制起始和维持所必需的。在多种肿瘤细胞系中均检测到CDC7的上调，而抑制CDC7会导致细胞周期阻滞。本文报道了一种高效且选择性的CDC7抑制剂XL413 (14)的发现，该抑制剂已进入I期临床试验。基于前文所述的先导化合物3，我们优化了其对CDC7的效力和选择性，以证明其在体外可诱导CDC7依赖性细胞周期阻滞，并在Colo-205异种移植瘤模型中抑制体内肿瘤生长。[1] Cdc7-Dbf4激酶或DDK（Dbf4依赖性激酶）通过磷酸化并激活复制性Mcm2-7 DNA解旋酶来启动DNA复制。DDK在许多肿瘤细胞中过表达，并且由于DDK抑制剂可诱导多种癌细胞凋亡，但不会影响正常细胞，因此DDK已成为一种新兴的化疗靶点。PHA-767491和XL413是多种高效DDK抑制剂中的两种，它们对纯化的激酶具有低纳摩尔级的IC50值。尽管XL413对DDK具有高度选择性，但其在细胞系中的活性尚未得到充分表征。我们测定了 XL413 对一系列肿瘤细胞系的抗增殖和促凋亡作用，并与活性已得到充分表征的 PHA-767491 进行了比较。两种化合物均为有效的 DDK 生化抑制剂，但令人惊讶的是，它们在不同细胞系中的活性差异很大。与 PHA-767491 不同，XL413 仅对所测试的十种细胞系中的一种表现出显著的抗增殖活性。由于 XL413 未能有效抑制多种细胞系中的 DDK，因此该化合物的生物利用度可能有限。为了寻找其他潜在的 DDK 抑制剂，我们还使用 DDK 热稳定性变化分析 (TSA) 测试了约 400 种已知激酶抑制剂与 DDK 的交叉反应性。我们鉴定出 11 种能够显著稳定 DDK 的化合物。其中一些化合物抑制 DDK 的效力与 PHA-767491 相当，包括 Chk1 和 PKR 激酶抑制剂，但它们的化学骨架与已知的 DDK 抑制剂截然不同。综合来看，这些数据表明，几种著名的激酶抑制剂与 DDK 发生交叉反应，同时也凸显了设计其他特异性、具有生物活性的 DDK 抑制剂作为化疗药物的机会。[2] |
| 分子式 |
C14H13CL2N3O2
|
|---|---|
| 分子量 |
326.18
|
| 精确质量 |
325.038
|
| CAS号 |
2062200-97-7
|
| 相关CAS号 |
XL413;1169558-38-6;XL413 hydrochloride;1169562-71-3
|
| PubChem CID |
135564631
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
66.6Ų
|
| InChi Key |
UNDKJUKLBNARIZ-FVGYRXGTSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C14H12ClN3O2.ClH/c15-7-3-4-10-8(6-7)11-12(20-10)14(19)18-13(17-11)9-2-1-5-16-9;/h3-4,6,9,16H,1-2,5H2,(H,17,18,19);1H/t9-;/m0./s1
|
| 化学名 |
8-chloro-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-3H-[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4-one;hydrochloride
|
| 别名 |
1169562-71-3; XL413 hydrochloride; XL413 (hydrochloride); BMS-863233 hydrochloride; (S)-8-chloro-2-(pyrrolidin-2-yl)benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one hydrochloride;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
H2O : 10 mg/mL (30.66 mM)
DMSO : 3.4 mg/mL (10.42 mM ) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0658 mL | 15.3290 mL | 30.6579 mL | |
| 5 mM | 0.6132 mL | 3.0658 mL | 6.1316 mL | |
| 10 mM | 0.3066 mL | 1.5329 mL | 3.0658 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
M1-20
CDK12-Cyclin K Ligand-Linker Conjugates 1
CGP-74514 dihydrochloride
(S)-CDK2 degrader 6
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
