| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 250mg |
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| 体外研究 (In Vitro) |
(Z)-Leukadherin-1（ADH-503 游离碱；4 μM；8 天）可减少浸润肿瘤的 CD11b+ 细胞总数以及 CD11b+ 单核细胞、粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞亚群的数量 [1]。
ADH-503结合CD11b并减少髓系细胞向PDAC组织的募集[1] 为了克服先前研究中CD11b阻断的剂量限制，我们开发了一种小分子激动剂ADH-503，其结合实现了部分活性的CD11b构象。 ADH-503直接改变PDAC激活的巨噬细胞的细胞因子谱。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
Z-leukadherin-1（ADH-503 游离碱；口服；剂量为 30、60 或 120 mg/kg；每日两次，持续 60 天）可减缓肿瘤的生长，从而减少肿瘤数量点分析负担并提高总体生存率[1]。 (Z)-Leukadherin-1 的最大浓度为 1716 和 2594 ng/ml，平均半衰期为 4.68 和 3.95 小时（口服管饲；30、100 mg/kg；每天两次；第 1 天和第 5 天）。 30 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量下，血浆中的 AUC0-t 分别为 6950 ng.h/ml 和 13962 ng.h/ml [1]。
ADH-503治疗诱导CD103+cDCs在肿瘤中的积聚[1] 由于肿瘤内T细胞数量和增殖的增加，我们探讨了这些影响是否是由树突状细胞的变化驱动的。正如预期的那样，基于它们的CD11b表达，我们观察到在ADH-503治疗12天后，肿瘤浸润的CD11b+cDC2s和单核细胞衍生的DC数量减少（图4H和S4D）。相比之下，在ADH-503治疗的小鼠中，肿瘤浸润的CD103+cDC1s（以极低水平表达CD11b）的数量和MCH-I和MHC-II的表达都显著增加（图4H）。这些数据表明，ADH-503减少了潜在的耐受性和/或CD4+T细胞启动DC的数量，同时增强了CD103+cDC1s的交叉呈递。使用Zbtb46gfp/+报告小鼠证实了这些cDC群体的身份（图S1D）。为了确定cDC1s的变化是否是ADH-503治疗的小鼠中观察到的CTL反应增加所必需的，我们使用了缺乏功能性cDC1的BATF3−/-小鼠。与野生型对照组相比，ADH-503治疗对BATF3缺陷小鼠的T细胞浸润没有影响（图4I）。综上所述，这些发现表明，ADH-503对髓系细胞的重新编程会驱动cDC1的浸润和功能，从而导致抗肿瘤T细胞反应的重新激活。 ADH-503损害肿瘤生长并提高原位模型和KPC-GEMM的存活率[1] 为了确定CD11b激动剂对肿瘤进展的影响，我们评估了三种同基因原位PDAC模型和KPC-GEMM（图5A-D）。在所有模型中，ADH-503延缓了肿瘤进展，在时间点分析中显著降低了肿瘤负担，提高了总体生存率（图5C和D）。重要的是，ADH-503对体外PDAC细胞生长没有直接影响（图S5A）。为了进一步证实ADH-503对CD11b的特异性，我们利用了CD11b缺失（ITGAM缺失）小鼠，发现与野生型小鼠不同，CD11b缺失小鼠的肿瘤生长相似，无论治疗如何（图5E）。 |
| 酶活实验 |
Leukadherin-1，也称为 LA1，是补体受体 3 (CR3) 和白细胞表面整合素 CD11b/CD18 的新型特异性激动剂，可增强白细胞对配体和血管内皮的粘附，从而减少白细胞跨内皮迁移和流入损伤网站。补体受体 3（CR3、CD11b/CD18）是一种多功能受体，主要表达于骨髓细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。 Leukadherin-1 (LA1) 不调节信号转导子和转录激活子 (STAT)-4 磷酸化。 Leukadherin-1 调节 TLR-2 和 TLR-7/8 诱导的单核细胞细胞因子分泌。使用整合素激动剂 LA1 靶向白细胞运输，有助于预防肺部炎症并在高氧状态下保护肺泡和血管结构。因此，针对整合素介导的白细胞募集和炎症可能为预防和治疗早产儿 BPD 提供新策略。
αA结构域配体结合分析[2] MaxiSorp 96孔板在10 mM磷酸盐缓冲盐水（PBS，pH 7.4）中用纤维蛋白原（每孔1μg）涂覆过夜，并用PBS中的1%BSA封闭。纯化的GST标记的αA结构域（5μg/ml溶液的每孔50μl）与固定的纤维蛋白原的结合在基于TBS的测定缓冲液（TBS含有0.1%BSA、1 mM MgCl2、1 mM CaCl2和0.05%吐温20）（TBS Ca/Mg缓冲液）中在室温下进行1小时。αA结构域也被添加到板上的未涂覆孔中，以估计每个孔中可以捕获和检测的最大蛋白质量，从而进行数据归一化。通过用TBS Ca/Mg缓冲液洗涤孔两次来去除未结合的αA结构域。随后，通过与辣根过氧化物酶偶联的抗GST抗体（GE，1:2000稀释）孵育1小时来测定结合蛋白的量。通过用TBS Ca/Mg缓冲液洗涤孔两次来去除未结合的抗体。根据制造商的方案，用3,3′，5,5′-四甲基联苯胺（TMB）底物试剂盒检测结合蛋白。用SpectraMax M5分光光度计读取吸光度）。吸光度值被归一化，使得输入αA结构域孔的平均吸光度设置为100%，结果以野生型αA结构区总输入量的百分比表示。在三个重复的井中进行了分析，显示的数据来自至少三个独立实验中的一个。 |
| 细胞实验 |
用补体iC3b包被的绵羊红细胞（EiC3bs）进行吞噬试验[2]
如前所述，制备了涂有补体iC3b的绵羊红细胞，并将其用于吞噬试验。将包被的红细胞（EiC3bs）稀释至1.5×107至6×107个细胞/ml的浓度。将K562 CD11b/CD18细胞在TBS中洗涤两次，并重新悬浮至1×106/ml，其中40μl（4×104个细胞）与总体积为100μl的EiC3bs（1.2×106）在37°C下悬浮培养25分钟，CaCl2和MgCl2各有1 mM（在没有或存在50至100μM白细胞粘附素-1（LA1）、LA2或LA3的情况下），在1 mM MnCl2或10 mM EDTA中。如前所述，通过相差显微镜目视分析玫瑰花结的形成[多个红细胞（EiC3bs）与单个K562细胞的结合]来检测结合。对于评分，只有与≥3个EiC3bs结合的K562细胞被评为阳性，在每种情况下，在多个领域检查了>200个细胞。结合结果显示了田间所有显示玫瑰花结的细胞的百分比，以直方图的形式报告，表示三次实验的平均值±SEM；所示数据来自至少三个独立实验中的一个。 细胞活力测定[2] 使用市售试剂和试剂盒进行细胞活力测定。简而言之，将1×104 K562 CD11b/CD18细胞或野生型B6中性粒细胞在96孔板的每个孔中与越来越多的指定化合物一起孵育，根据制造商的说明，在孵育4小时（中性粒细胞）或24小时（K562细胞）后，用MTS试剂测定活细胞的数量。使用SpectraMaxM5分光光度计读取测定板。数据代表至少两个独立的实验。 蛋白质印迹分析[2] 将K562 CD11b/CD18细胞与白细胞粘附素-1（LA1）、LA2或LA3（15μM）或纤维蛋白原（200μg）在37°C的无血清培养基中孵育1小时。细胞裂解物在10%SDS-PAGE凝胶上分离，并通过既定的方案转移到聚偏二氟乙烯膜上。将膜与1:1000稀释的抗磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）抗体（Thr202/Tyr204）一起孵育，用Reblot温和剥离溶液剥离，然后孵育，首先用抗总ERK1/2抗体，然后用抗甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）抗体，并根据制造商的说明进行开发。所提供的数据代表了至少三个独立的实验。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： KPC 小鼠 [p48-CRE/Lox-stop-Lox(LSL)-KrasG12D/p53flox/flox][1]
剂量： 30、60 或 120 mg/kg 给药途径： 口服（po）；60 天 实验结果： 延缓肿瘤进展，在时间点分析中显著降低肿瘤负荷，并提高总体生存率。 动物/疾病模型： 雄性大鼠[1] 剂量： 30、100 mg/kg（药代动力学/PK/PK 分析） 给药途径： 口服（po），每日两次；第1天和第5天的结果：30 mg和100 mg剂量组的平均半衰期分别为4.68小时和3.95小时，最大浓度分别为1716 ng/ml和2594 ng/ml，血浆AUC0-t分别为6950 ng·h/ml/kg和13962 ng·h/ml/kg。动物实验中，ADH-503的给药剂量为30、60或120 mg/kg，若非60 mg/kg，则在正文中注明。ADH-503的制剂为0.5%羧甲基纤维素和0.1%吐温-80的无菌水溶液，每日两次（BID）灌胃给药。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，ADH503 以 30 和 100 mg/kg 剂量给药后的平均半衰期分别为 4.68 和 3.95 小时，血浆中的 Cmax 和 AUC0-t 分别为 1716 和 2594 ng/mL 以及 6950 和 13962 ng·h/mL。随着剂量增加，大鼠重复给药的这些参数相似（图 2C、S2C-E）。在 C57/B6 小鼠中给药也具有类似的药代动力学特征（图 S2D）。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
研究表明，ADH503 耐受性良好，在大鼠中单次给药或连续给药 28 天（剂量高达 1500 mg/kg/d）以及在犬中单次给药或连续给药 28 天（剂量高达 1359 mg/kg/d）后均未显示不良反应或毒性。ADH503 给药未引起死亡、临床症状或体重变化，该化合物耐受性良好。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CD11b激动剂GB1275是一种口服生物利用度高的小分子CD11b（整合素α-M；ITGAM；整合素α-M链）激动剂，具有潜在的免疫调节活性。给药后，CD11b激动剂GB1275靶向并结合CD11b，从而激活CD11b。这导致CD11b介导的信号传导，促进促炎性巨噬细胞极化，同时抑制免疫抑制性巨噬细胞极化。这减少了肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润，促进抗肿瘤免疫反应，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的产生，并抑制肿瘤生长。 CD11b是整合素家族细胞黏附受体的成员，在免疫系统细胞上高表达，它是一种免疫抑制的负调控因子，能够激活抗肿瘤的固有免疫。尽管免疫检查点疗法彻底改变了癌症的治疗，但并非所有类型的肿瘤都能从中获益。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致命的恶性肿瘤，对免疫疗法的反应非常有限。PDAC组织中广泛的免疫抑制性髓系细胞浸润被认为是免疫疗法耐药的主要机制。在临床前研究中，同时靶向单核细胞或粒细胞迁移或巨噬细胞存活的策略，与免疫检查点疗法联合应用，显示出良好的前景，这些研究已转化为正在进行的临床试验，用于治疗胰腺癌和其他类型的癌症。然而，未靶向的单核细胞、粒细胞和/或组织驻留巨噬细胞的代偿作用可能会限制此类策略的疗效。 CD11b/CD18 是一种整合素分子，在这些髓系细胞亚群的细胞表面高表达，并在炎症组织中发挥着重要的细胞迁移和功能作用。本文证明，小分子激动剂（ADH-503）对 CD11b 的部分激活可导致肿瘤相关巨噬细胞的重极化、肿瘤浸润的免疫抑制性髓系细胞数量减少以及树突状细胞反应增强。这些作用反过来又增强了抗肿瘤 T 细胞免疫，并使免疫检查点抑制剂在先前无反应的胰腺导管腺癌（PDAC）模型中发挥疗效。这些数据表明，CD11b 的分子激动作用可重编程免疫抑制性髓系细胞反应，并有可能绕过当前临床策略克服免疫治疗耐药性的局限性。[1]
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| 分子式 |
C22H15NO4S2
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|---|---|
| 分子量 |
421.48880314827
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| 精确质量 |
421.044
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| CAS号 |
2055362-72-4
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| 相关CAS号 |
Leukadherin-1;344897-95-6;ADH-503;2055362-74-6
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| PubChem CID |
5342077
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.8
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| tPSA |
128
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
680
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S1C(N(C(/C/1=C/C1=CC=C(C2C=CC(C(=O)O)=CC=2)O1)=O)CC1C=CC=CC=1)=S
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| InChi Key |
AEZGRQSLKVNPCI-UNOMPAQXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H15NO4S2/c24-20-19(29-22(28)23(20)13-14-4-2-1-3-5-14)12-17-10-11-18(27-17)15-6-8-16(9-7-15)21(25)26/h1-12H,13H2,(H,25,26)/b19-12-
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| 化学名 |
4-[5-[(Z)-(3-benzyl-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]furan-2-yl]benzoic acid
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| 别名 |
ADH-503 free base ADH-503 ADH 503 ADH503 Leukadherin-1 choline LA1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~4.55 mg/mL (~10.80 mM)
Methanol :< 1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3725 mL | 11.8627 mL | 23.7254 mL | |
| 5 mM | 0.4745 mL | 2.3725 mL | 4.7451 mL | |
| 10 mM | 0.2373 mL | 1.1863 mL | 2.3725 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
MEDI7814
Bisphenol A bissulfate disodium
Factor B-IN-6
Factor B-IN-7
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