| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Complement 5a receptor (IC50: 0.1 nM)
Avacopan targets the complement C5a receptor (C5aR1/CD88). It is a selective and orally available C5aR antagonist. By blocking the interaction between C5a and its receptor, it prevents the activation of downstream signaling pathways that contribute to inflammation and tissue damage. Avacopan inhibits C5a-mediated chemotaxis of U937 cells with a pA2 of 0.2 nM. It blocks C5a-induced upregulation of C11b on neutrophils and inhibits C5a-mediated neutrophil activation and migration. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CCX168 可阻断 U937 细胞以及新鲜分离的人中性粒细胞中 C5a 的结合、C5a 介导的细胞迁移、钙动员和 CD11b 的上调。CCX168 在人血中仍保持高效。
CCX168 可置换 [125I]-C5a 与人髓系细胞系 (U937) 上 C5aR 的结合，其效价（IC50 值）为 0.1 nM（图 3A）。CCX168 的效价采用两种指标进行评估：IC50（抑制半数最大激动剂浓度 50% 所需的浓度）和剂量比或 A2（使 C5a 活性曲线右移 2 倍的 CCX168 浓度）（图 3B 和 3C）。 CCX168 以 0.2 nM 的效价 (A2) 抑制 U937 细胞的 C5a 介导的趋化作用。在钙动员实验中，向 U937 细胞中加入 CCX168 可抑制 C5a，效价 (A2) 为 0.1 nM（图 3D）。CCX168 在 100% 人血浆中抑制 U937 细胞的趋化作用（图 3E），且在 α1-酸性糖蛋白存在的情况下，其抑制作用未减弱（图 3F）。此外，CCX168 在所有实验（胞质钙流、趋化作用或 CD11b 上调）中均未显示任何激动剂活性。 CCX168 对 C5aR 具有选择性，对 C5aR 相关受体 C5L2、C3aR、ChemR23、GPR1 和 FPR1、18 种趋化因子受体、54 种药理学相关受体以及细胞色素 P450 酶 1A2、2C9、2C19、2D6 和 3A4 均无活性（IC50 > 5,000 nM）（详情见 S1 和 S2 表）。此外，CCX168 不抑制 hERG 钾离子通道，如膜片钳实验所示（IC50 < 5000 nM）。[1] CCX168 可竞争性且选择性地阻断纯化的人中性粒细胞中 C5a 诱导的钙动员，IC50 值为 0.2 nM（图 4A）。使用纯化的人外周血单核细胞也获得了类似的结果。CCX168 还能抑制 [125I]-C5a 与人中性粒细胞表面 C5aR 的结合，IC50 值为 0.2 nM（图 4B）。此外，CCX168 还能抑制新鲜采集的人血中 C5a 介导的中性粒细胞趋化作用，A2 值为 1.7 nM（图 4C）。CCX168 还能抑制人全血中 C5a 诱导的中性粒细胞表面整合素 CD11b 水平的升高，A2 值为 3.0 nM（图 4D）。此外，CCX168 还能抑制 C5a 诱导的分离中性粒细胞释放活性氧，并能完全阻断这些中性粒细胞的呼吸爆发（图 4E）。从类风湿性关节炎 (RA) 或骨关节炎 (OA) 患者身上采集的滑液样本可诱导人外周血白细胞趋化 [24]；CCX168 显著降低了这种反应，表明两种类型的滑液样本均含有活性 C5a（图 4F）。 体外实验表明，Avacopan 是一种强效的 C5aR 拮抗剂，IC₅₀ 为 0.1 nM。它能抑制 C5a 介导的 U937 细胞趋化，pA2 为 0.2 nM。它还能阻断 C5a 诱导的中性粒细胞 C11b 上调。其抑制 C5a 介导的中性粒细胞活化和迁移的能力已在多种基于细胞的实验中得到证实。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
CCX168在体外和离体趋化性实验中有效抑制了中性粒细胞的迁移，并阻断了C5a介导的中性粒细胞血管内皮边缘化。CCX168在食蟹猴的迁移和中性粒细胞边缘化实验中也显示出疗效。这些全面的体外和临床前表征使得CCX168得以进入临床应用，并在48名健康志愿者中开展了I期临床试验，以评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征。结果表明，CCX168在较宽的剂量范围（1至100 mg）内具有良好的耐受性，并表现出剂量依赖性的药代动力学特征。每日两次口服30 mg CCX168，可使循环中性粒细胞中C5a诱导的CD11b上调在全天抑制率达到94%或更高，表明其靶向覆盖率基本达到100%。该剂量方案正在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者的临床试验中进行测试[1]。口服人C5aR/CD88小分子拮抗剂CCX168可改善表达人C5aR/CD88的小鼠中抗MPO诱导的NCGN。这些观察结果表明，阻断C5aR/CD88可能对ANCA相关性血管炎和GN患者具有治疗益处[2]。在体内，Avacopan可阻断C5a的作用，并预防AAV小鼠模型中抗髓过氧化物酶抗体诱导的GN的发生。它已获准用于治疗ANCA相关性血管炎，剂量为30 mg，每日两次。Avacopan通过阻断C5a-C5aR1信号通路抑制中性粒细胞介导的炎症反应。它是首创的口服生物利用度高的小分子C5aR拮抗剂。
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| 酶活实验 |
体外实验中，趋化性、钙动员和放射性配体结合实验均按先前所述方法进行。呼吸爆发实验也按所述方法进行。CCX168 对 C5a 介导的细胞迁移的影响通过量化浓度曲线右移的程度来确定，并以“A”值表示。例如，A2 值表示 CCX168 的浓度，该浓度可使 C5a 介导效应的剂量反应曲线右移两倍，并且与 CCX168 等竞争性拮抗剂对受体 50% 的占有率相关。功能性实验的效价计算 (A2) 按以下公式[1] 进行。
Avacopan 的活性可通过基于细胞的功能性实验进行评估。表达 C5a 受体的细胞（例如 U937 细胞或中性粒细胞）在有或无不同浓度 Avacopan 的情况下用 C5a 处理。检测趋化性、钙动员或其他下游信号事件的抑制情况。受体拮抗作用的IC₅₀或pA2值由剂量反应曲线确定。 |
| 细胞实验 |
人U937细胞培养于添加10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中，并在使用前18小时向细胞中加入0.5 mM二丁酰环磷酸腺苷（dibutyryl cAMP）。THP-1、HEK293、MOLT4、Baf3和MDA-MB435细胞购自ATCC，并按照其推荐方法进行培养。L1.2细胞由Eugene Butcher博士授权使用。活化的人T淋巴细胞的培养方法如前所述。所有血液均使用EDTA抗凝剂采集。人全血采集自健康志愿者，并在两小时内使用。中性粒细胞采用标准密度梯度分离法从人全血中分离。食蟹猴全血来自加州国家灵长类动物研究中心，并在采集后四小时内使用[1]。
为了评估Avacopan的细胞效应，用该化合物处理中性粒细胞等免疫细胞。本研究评估了C5a诱导的活化标志物（例如C11b）上调和细胞迁移的抑制情况，并评价了其对细胞因子生成和其他炎症反应的影响。此外，还使用标准检测方法评估了该化合物对细胞活力的影响。 |
| 动物实验 |
在体内试验中，CCX168 配制于 PEG-400/solutol-HS-15 (70:30) 载体中。
在人 C5aR 敲入小鼠中诱导 C5a 引起的白细胞减少症：将人 C5aR 敲入小鼠灌胃给予载体（PEG-400/solutol-HS15 70:30，5 mL/kg）或 CCX168。给药一小时后，静脉注射 C5a（20 μg/kg，0.1 mL 剂量），并从眼眶后静脉丛取血。采用流式细胞术分析血液白细胞水平。食蟹猴中C5a诱导的中性粒细胞减少症 所有在食蟹猴身上进行的实验均在Covance Research Products公司进行，并经Covance Research Products动物护理和使用委员会批准，且基本符合《实验动物护理和使用指南》的规定，具体方法如前所述[1]。 小鼠人源化：人源C5a受体的构建[2] 采用标准同源重组技术构建小鼠，使其鼠源C5a受体被替换为人源C5a受体。这些小鼠具有129S6和C57BL/6的混合遗传背景。除了标准的基因分型确认外，还通过流式细胞术检测外周血白细胞上mC5aR和hC5aR的表达，以及测量CCX168对硫代乙醇酸盐诱导的mC5aR小鼠和hC5aR小鼠腹腔白细胞趋化性的抑制作用，来检验hC5aR替代mC5aR的有效性。CCX168的配制溶剂为聚乙二醇400/Solutol（70/30）。利用先前描述的趋化性分析方法22，在体外检测了hC5aR敲入小鼠白细胞对人C5a的反应。简而言之，通过向每个下室加入CyQUANT溶液，并在120分钟后测量DNA结合荧光CyQUANT的荧光强度（迁移信号），来确定细胞在不同浓度人C5a刺激下从上室向下室的迁移情况，该荧光强度可作为细胞数量的相对指标。体外实验表明，人C5aR对鼠源C5a和人源C5a的反应性相当（数据未显示），这与先前报道的结果一致23。CCX168与20多种趋化受体（包括CCR1-10、CXCR1-7、C5L2、C3aR和ChemR23）的交叉反应性已进行测试，结果显示其与C5aR的反应性至少低四个数量级（数据未显示）。根据先前描述的方法24，在腹腔注射硫代乙醇酸盐前2小时口服预处理（以赋形剂或单次30 mg/kg剂量CCX168）对体内趋化性的影响，并在腹腔注射硫代乙醇酸盐24小时后测定腹腔灌洗液中的细胞计数。在hC5aR敲入小鼠中，通过比较静脉注射C5a（20 μg/kg）前后1分钟采集的血液样本中的白细胞计数，研究了CCX168对C5a诱导的白细胞减少症的影响。 Avacopan的体内研究通常采用口服途径给药于动物模型。在ANCA相关性血管炎或其他补体介导的炎症性疾病模型中，评估该化合物对疾病进展、炎症和器官损伤的影响。还对口服生物利用度和半衰期等药代动力学参数进行了表征。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在接受每日两次 30 mg avacolpa 治疗的 AAV 患者中，avacolpa 的 Cmax 为 349 ± 169 ng/mL，AUC0-12hr 为 3466 ± 1921 ng/mL。采用此给药方案 13 周后达到稳态血浆浓度，药物蓄积量增加约 4 倍。与高脂餐同时服用 30 mg avacolpa 可使 Cmax 增加约 8%，AUC 增加约 72%，Tmax 延迟 4 小时（原为 2 小时）。avacolpa 主要经粪便排泄，少量经尿液排泄。口服放射性标记药物后，约 77%（其中 7% 为未代谢的阿伐可帕）经粪便排出，10%（其中 <0.1% 为未代谢的阿伐可帕）经尿液排出。 阿伐可帕的表观分布容积为 345 L。 阿伐可帕的估计总表观清除率 (CL/F) 为 16.3 L/h。 代谢/代谢物 阿伐可帕主要通过 CYP3A4 代谢。主要循环代谢物 M1 是阿伐可帕的单羟基化形式，约占药物血浆浓度的 12%，并作为 C5aR 拮抗剂发挥作用，其效力与阿伐可帕本身相似。 生物半衰期 在健康受试者中，单次服用30毫克阿伐可帕明（与食物同服）后，阿伐可帕明及其M1代谢物的平均消除半衰期分别为97.6小时和55.6小时。 阿伐可潘的分子式和分子量在现有文献中未明确。其CAS号为1346623-17-3。它是一种口服生物利用度高的小分子C5aR拮抗剂。纯度通常>96%。应按照制造商的说明进行储存。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于阿伐氯吡格雷在哺乳期临床应用的信息。由于阿伐氯吡格雷与血浆蛋白的结合率超过99%，其在母乳中的浓度可能较低。如果母亲或较大婴儿需要服用阿伐氯吡格雷，这并非停止母乳喂养的理由。然而，在获得更多数据之前，建议优先使用其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白结合 阿伐氯吡格雷及其M1代谢物与血浆蛋白的结合率超过99.9%。 阿伐可泮是获批用于治疗ANCA相关性血管炎的药物。常见副作用包括头痛、恶心和高血压。应在医生指导下使用。具体的毒理学数据可从监管机构和药品说明书中获取。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
阿伐可泮是一种补体5a受体（C5aR）拮抗剂，可阻断C5a诱导的中性粒细胞上C11b（整合素αM）的上调，并抑制C5a介导的中性粒细胞活化和迁移。阿伐可泮与超敏反应（包括血管性水肿）和肝毒性（表现为肝转氨酶升高）相关。可能由于其对补体途径的影响，阿伐可泮还与乙型肝炎病毒再激活和严重感染相关；应酌情监测这些情况。 阿伐可泮（CCX168，Tavneos）是一种首创的口服生物利用度高的小分子C5aR拮抗剂。它于2021年获批用于治疗ANCA相关性血管炎。阿伐可潘可阻断C5a介导的中性粒细胞活化和迁移，从而减轻炎症和组织损伤。它是研究补体介导的炎症性疾病的重要治疗和研究工具。 |
| 分子式 |
C33H35F4N3O2
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|---|---|
| 分子量 |
581.66
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| 精确质量 |
581.267
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| 元素分析 |
C, 68.14; H, 6.07; F, 13.07; N, 7.22; O, 5.50
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| CAS号 |
1346623-17-3
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| 相关CAS号 |
1346623-17-3;
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| PubChem CID |
49841217
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
8.131
|
| tPSA |
61.44
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
918
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
CC1=C(C(=CC=C1)F)C(=O)N2CCC[C@@H]([C@@H]2C3=CC=C(C=C3)NC4CCCC4)C(=O)NC5=CC(=C(C=C5)C)C(F)(F)F
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| InChi Key |
PUKBOVABABRILL-YZNIXAGQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H35F4N3O2/c1-20-12-15-25(19-27(20)33(35,36)37)39-31(41)26-10-6-18-40(32(42)29-21(2)7-5-11-28(29)34)30(26)22-13-16-24(17-14-22)38-23-8-3-4-9-23/h5,7,11-17,19,23,26,30,38H,3-4,6,8-10,18H2,1-2H3,(H,39,41)/t26-,30-/m0/s1
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| 化学名 |
(2R,3S)-2-[4-(cyclopentylamino)phenyl]-1-(2-fluoro-6-methylbenzoyl)-N-[4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-3-carboxamide
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| 别名 |
CCX-168; Tavneos; CCX168; 1346623-17-3; CCX 168. Avacopan
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7192 mL | 8.5961 mL | 17.1922 mL | |
| 5 mM | 0.3438 mL | 1.7192 mL | 3.4384 mL | |
| 10 mM | 0.1719 mL | 0.8596 mL | 1.7192 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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