BMS-986141

别名: 4-[4-[[6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑-6-基)-4-苯并呋喃基]氧基]甲基]-2-噻唑基]-N,N-二甲基苯甲酰胺-
目录号: V44152
BMS-98614 是一种口服生物活性选择性凝血酶受体蛋白酶激活受体 4 (PAR-4) 拮抗剂(抑制剂),IC50 为 0.4 nM。
BMS-986141 CAS号: 1478711-48-6
产品类别: New3
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产品描述
BMS-98614 是一种口服生物活性选择性凝血酶受体蛋白酶激活受体 4 (PAR-4) 拮抗剂(抑制剂),IC50 值为 0.4 nM。BMS-98614 具有优异的抗血栓疗效。
BMS-986141 是一种选择性强效的蛋白酶激活受体 4 (PAR-4) 拮抗剂。其分子式为 C27H23N5O5S2,分子量为 561.63 g/mol。BMS-986141 是一种口服生物活性化合物,IC50 值为 0.4 nM。它能抑制人血和猴血中 PAR4-AP 诱导的血小板聚集,IC50 值分别为 1.8 nM 和 1.3 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
BMS-986141 targets protease-activated receptor-4 (PAR-4), a G protein-coupled receptor that is activated by thrombin and plays a key role in platelet aggregation and thrombosis. By acting as a selective antagonist, BMS-986141 binds to PAR-4 and prevents its activation by thrombin. This inhibition blocks downstream signaling that leads to platelet aggregation, thereby exerting antithrombotic effects.
体外研究 (In Vitro)
化合物 49,BMS-986141,IC50 值为 2.2 nM,可抑制 PAR4 激动剂肽(0-1 μM)诱导的血小板聚集 [1]。
体外实验表明,BMS-986141 对 PAR-4 具有强效拮抗活性,IC50 值为 0.4 nM。它可抑制人血和猴血中 PAR4-AP 诱导的血小板聚集,IC50 值分别为 1.8 nM 和 1.3 nM。在 0-1 μM 的浓度下,BMS-986141 可抑制 PAR4 激动剂肽诱导的血小板聚集。这些数据表明其作为 PAR-4 拮抗剂具有高效性。
体内研究 (In Vivo)
BMS-986141(化合物 49)在食蟹猴中表现出轻微但显著的肾出血时间 (KBT) 延长,并在 0.5 mg/kg 剂量下表现出优异的抗血栓活性 [1][2]。
体内实验表明,BMS-986141 具有强大的抗血栓特性,使其成为心血管疾病和血栓形成领域研究的重要工具。其良好的口服生物利用度增强了其在临床前研究中的应用价值,有助于了解 PAR-4 在各种生理和病理过程中的作用。然而,现有文献中并未详细列出具体的体内疗效数据,例如在血栓动物模型中的作用。
酶活实验
针对BMS-986141的无细胞检测方法包括:利用表达PAR-4受体的膜制备物,通过放射性配体结合实验测定其与PAR-4的结合亲和力;并测定该化合物置换标记的PAR-4配体的能力。或者,也可以通过基于细胞的功能性检测来评估其对PAR-4介导的信号通路的拮抗活性。
细胞实验
BMS-986141 的细胞活性检测通常包括测量其抑制 PAR-4 介导的血小板聚集的能力。将富含血小板的血浆与该化合物孵育,并用 PAR-4 激动剂肽诱导血小板聚集。采用血小板聚集测定法测量血小板聚集的抑制情况。这些检测证实了该化合物的抗血小板活性。
动物实验
动物/疾病模型:猴动脉血栓形成 (AT) 和肠系膜出血时间 (MBT) 模型 [2]
剂量: 0.05、0.1、0.5 mg/kg
给药途径: 口服 (po) 2 小时 (hrs)
实验结果: 抑制人和猴体内 PAR4-AP 诱导的 PAR4-AP。血液中血小板聚集的 IC50 分别为 1.8 nM 和 1.3 nM。在 AT 模型中,浓度分别为 0.05、0.1 和 0.5 mg/kg 时,血栓重量分别减少了 36%、63% 和 88%。MBT 增加了 1.2 倍。
动物/疾病模型: 大鼠、犬和猴 [1]
剂量: 0.5、1、2 毫克/千卡
给药途径: 静脉注射 (iv),0.5 毫克/千卡,10 分钟;或口服 (po,灌胃),大鼠 2 毫克/千卡,犬和猴 1 毫克/千卡
实验结果: BMS 药物动力学参数 - 986141(化合物 49) 参数 大鼠 犬 猴 t1/2(h) 3.7 ± 0.4 13 75 ± 12 CL (mL/min/kg) 14.3 ± 0.4 8.5 12 ± 2 Vss(L/kg) 2.7 ± 0.3 2.7 14 ± 5 氟含量 (%) 31 25 36
现有文献中未描述BMS-986141的体内动物实验。作为一种口服有效的PAR-4拮抗剂,它可在血栓形成动物模型中进行评估,例如氯化铁诱导的动脉血栓模型或动静脉分流模型。然而,目前尚无具体的实验方案或数据。
药代性质 (ADME/PK)
BMS-986141 的分子式为 C27H23N5O5S2,分子量为 561.63 g/mol。它是一种口服活性化合物。现有资料中未提供具体的药代动力学参数,例如半衰期和生物利用度。该化合物拟用于心血管疾病和血栓形成方面的研究。储存方面,粉末应在 -20°C 下保存长达 3 年,或在 4°C 下保存长达 2 年。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
目前尚无关于BMS-986141毒性的数据。作为一种研究用化合物,它仅供研究使用,不得用于人体。处理该化合物时应遵守标准的实验室安全操作规程。
参考文献
[1]. E Scott Priestley, et al. Discovery of Two Novel Antiplatelet Clinical Candidates (BMS-986120 and BMS-986141) That Antagonize Protease-Activated Receptor 4. J Med Chem. 2022 Jul 14;65(13):8843-8854.
[2]. P Wong, et al. Favorable therapeutic index of an orally-active small-molecule antagonist of the platelet protease-activated receptor-4, BMS-986141, compared with the P2Y12 antagonist ticagrelor in cynomolgus monkeys. European Heart Journal, Volume 41, Iss
其他信息
BMS-986141 正在临床试验 NCT02985632 中进行研究(该试验旨在评估 BMS-986141 在肝功能受损受试者和健康受试者中的药代动力学)。
BMS-986141(CAS:1478711-48-6)是一种选择性强效的 PAR-4 拮抗剂,也称为 UDM-003183。该化合物的 IC50 为 0.4 nM,并具有显著的抗血栓特性。它用于心血管疾病和血栓形成的研究。该化合物尚未获批上市,仅用于研究目的。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H23N5O5S2
分子量
561.63
精确质量
561.114
CAS号
1478711-48-6
PubChem CID
72188743
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.9
tPSA
161
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
10
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
39
分子复杂度/Complexity
851
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
KEEBLYWBELVGPQ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H23N5O5S2/c1-31(2)25(33)16-7-5-15(6-8-16)24-28-17(14-38-24)13-36-21-9-18(34-3)10-22-19(21)11-23(37-22)20-12-32-26(29-20)39-27(30-32)35-4/h5-12,14H,13H2,1-4H3
化学名
4-[4-[[6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-1-benzofuran-4-yl]oxymethyl]-1,3-thiazol-2-yl]-N,N-dimethylbenzamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7805 mL 8.9027 mL 17.8053 mL
5 mM 0.3561 mL 1.7805 mL 3.5611 mL
10 mM 0.1781 mL 0.8903 mL 1.7805 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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