| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Lysine-specific demethylase 1 (LSD1)
Bomedemstat is a potent and irreversible inhibitor of lysine-specific demethylase 1 (LSD1), an enzyme that removes methyl groups from histone H3 at lysine 4 (H3K4) and lysine 9 (H3K9). By inhibiting LSD1, bomedemstat increases H3K4 and H3K9 methylation levels, thereby altering the expression of genes involved in cell proliferation, differentiation, and survival. LSD1 inhibition leads to cell cycle arrest at the S phase and induces apoptosis in cancer cells. Bomedemstat is an orally active compound with antineoplastic activity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
博美地司他可增加 p53 的表达和甲基化，同时抑制 Jak2V617F 细胞的增殖并诱导其凋亡[1]。博美地司他（50 nM-1 μM；96 小时）可导致细胞周期阻滞并增强细胞存活，同时还能以 TP53 依赖的方式通过 BCL-XL 和 PUMA 促进细胞凋亡[1]。
博美地司他在 SET-2 急性巨核细胞白血病细胞中可诱导 S 期细胞周期阻滞，并在 1 μM 浓度下诱导表达 Jak2V617F 的 Ba/F3 小鼠造血细胞凋亡。该化合物可增加 H3K4 和 H3K9 的甲基化并改变基因表达。博美地司他可抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡。在 SCLC 同源模型中，bomedemstat 可增强对 PD-1 抑制剂的反应，表明其具有与免疫疗法联合应用的潜力。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
使用博美地司他（灌胃给药；45 mg/kg；每日一次；疗程 56 天）治疗可改善或使血细胞计数恢复正常，缩小脾脏体积，重建正常的脾脏结构，并减轻骨髓纤维化[1]。
在体内，博美地司他在多种临床前模型中均显示出抗肿瘤活性。在小细胞肺癌 (SCLC) 的同源小鼠模型中，博美地司他可增强对 PD-1 抑制剂的反应，从而提高抗肿瘤疗效。该化合物可抑制癌细胞增殖并在体内诱导细胞凋亡。博美地司他目前正在被研究用于治疗骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和其他血液系统恶性肿瘤。其口服生物利用度高，便于在临床前和临床研究中给药。 |
| 酶活实验 |
LSD1酶活性测定采用重组LSD1酶和组蛋白H3肽底物（通常为第1-21位氨基酸残基），其中第4位赖氨酸被甲基化。去甲基化酶活性通过检测甲醛的生成或使用基于抗体的去甲基化产物检测来测定。将Bomedemstat与酶和底物在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，含0.01% Triton X-100和2 mM DTT）中于37°C孵育30-60分钟。终止反应并定量产物生成。IC50值由浓度-效应曲线计算得出。通过稀释或透析实验证实抑制作用的不可逆性。
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| 细胞实验 |
细胞凋亡分析[1]
细胞类型： SET-2 细胞 测试浓度： 50 nM、100 nM 和 1 μM 孵育时间： 96 小时 实验结果： 抗凋亡蛋白 BCL-XL 水平降低，促凋亡蛋白 PUMA 水平升高。 LSD1 抑制的细胞实验通常采用对 LSD1 抑制敏感的癌细胞系，例如急性巨核细胞白血病 (SET-2) 细胞或小细胞肺癌细胞。细胞用不同浓度的 bomedemstat 处理 24-72 小时。使用 MTT 或 CellTiter-Glo 法评估细胞活力。通过 Annexin V/PI 染色和 caspase 活性测定评估细胞凋亡。细胞周期分析采用碘化丙啶染色和流式细胞术进行。组蛋白甲基化变化（H3K4me2、H3K9me2）通过蛋白质印迹法进行检测。基因表达变化通过qPCR或RNA测序进行分析。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Mx-Jak2V617F 小鼠[1]
剂量： 45 mg/kg 给药途径： 口服（po）；45 mg/kg；每日一次；56 天 实验结果： 脾肿大显著减轻，部分接受治疗的小鼠脾脏重量恢复正常，56 天的疗程通过组织学检查显示淋巴滤泡和脾脏结构部分恢复。 体内疗效在小鼠异种移植或同源肿瘤模型中评估。荷瘤小鼠每日口服不同剂量（通常为 10-50 mg/kg）的 bomedemstat。每 2-3 天测量一次肿瘤体积。开展PD-1/PD-L1抑制剂联合用药研究以评估其协同疗效。检测肿瘤组织中H3K4和H3K9甲基化水平等药效学标志物以确认靶点结合情况。监测体重和临床体征以评估耐受性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
博美地司他口服有效，生物利用度良好。该化合物以二甲苯磺酸盐的形式存在，以改善其理化性质。在临床前动物模型中进行的标准药代动力学研究将表征其吸收、分布、代谢和排泄参数。该化合物的口服生物利用度使其在临床研究中给药方便。博美地司他目前正在进行血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床试验。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为临床开发的一部分，博美地司他（bomedemstat）的临床前毒理学研究正在进行中。作为一种不可逆的LSD1抑制剂，其潜在毒性可能包括骨髓抑制、胃肠道反应以及其他与基因表达改变相关的靶向效应。该化合物已在临床前模型中进行了评估，结果显示其耐受性良好。获得监管部门批准需要进行标准的安全性药理学、遗传毒性和重复给药毒性研究。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
IMG-7289目前正在进行临床试验NCT03136185（IMG-7289用于治疗骨髓纤维化患者）。
溴化司他是一种口服的、不可逆的赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，溴化司他与LSD1结合并抑制其活性。LSD1是一种去甲基化酶，它通过将组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4) 的二甲基化和单甲基化形式转化为单甲基化和非甲基化的H3K4来抑制靶基因的表达。LSD1抑制可增强H3K4甲基化并增加抑癌基因的表达。此外，LSD1还可以使单甲基化或二甲基化的H3K9去甲基化，从而增加促肿瘤基因的表达；因此，抑制LSD1也可以促进H3K9甲基化并降低这些基因的转录。总之，这可能导致LSD1过表达肿瘤细胞的生长受到抑制。LSD1是一种属于黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性胺氧化酶家族的酶，在某些肿瘤细胞中过表达，并在基因表达、肿瘤细胞生长和存活的调控中发挥着关键作用。尽管近年来取得了进展，但骨髓增生性肿瘤（MPN）的发病率和死亡率仍然相当高。Janus激酶（JAK）抑制剂，例如鲁索替尼，可以控制症状，但不能显著改变疾病的自然病程。在本报告中，我们展示了IMG-7289（一种不可逆表观遗传活性赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂）在MPN小鼠模型中的作用。每日一次IMG-7289治疗可使血细胞计数恢复正常或改善，缩小脾脏体积，恢复脾脏正常结构，并减轻骨髓纤维化。更重要的是，LSD1抑制剂降低了突变等位基因负荷并提高了生存率。IMG-7289选择性地抑制JAK2 V617F细胞的增殖，并通过同时增加p53的表达和甲基化，以及独立地增加促凋亡因子PUMA的表达和甲基化，并降低其抗凋亡拮抗剂BCLXL的水平，诱导其凋亡。这些数据为LSD1抑制剂IMG-7289的疾病修饰活性提供了分子层面的理解，该抑制剂目前正在高危骨髓纤维化患者中进行临床评估。此外，低剂量IMG-7289与鲁索替尼在小鼠中具有协同作用，可使MPN表型正常化，这为研究联合治疗提供了理论基础。[1] 组蛋白去甲基化酶LSD1在肿瘤发生中起着关键作用，靶向LSD1正成为癌症治疗的新兴选择。迄今为止，已报道了多种LSD1抑制剂，其中一些，例如TCP、ORY-1001、GSK-2879552、IMG-7289、INCB059872、CC-90011和ORY-2001，目前正在进行癌症治疗的临床评估，特别是针对小细胞肺癌（SCLC）和急性髓系白血病（AML）。本综述旨在全面概述LSD1抑制剂的临床试验，包括分子机制、临床疗效、不良反应和药效学/药代动力学研究，并展望该领域的未来发展。[2] 博美司他（IMG-7289）正在开发用于治疗骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和其他血液系统恶性肿瘤。它在小细胞肺癌模型中也显示出活性，尤其是在与PD-1抑制剂联合使用时。该化合物是一种强效且不可逆的LSD1抑制剂，可增加H3K4和H3K9的甲基化水平。目前正在进行临床试验，以评估其在各种适应症中的安全性和有效性。 |
| 分子式 |
C42H50FN7O8S2
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|---|---|
| 分子量 |
864.016911029816
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| 精确质量 |
863.314
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| 元素分析 |
C, 58.39; H, 5.83; F, 2.20; N, 11.35; O, 14.81; S, 7.42
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| CAS号 |
1990504-72-7
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| 相关CAS号 |
Bomedemstat hydrochloride;Bomedemstat dihydrochloride;Bomedemstat;1990504-34-1; 1990504-72-7
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| PubChem CID |
131801105
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
221
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
60
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| 分子复杂度/Complexity |
986
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CN1CCN(CC1)C(=O)[C@H](CCCN[C@@H]2C[C@H]2C3=CC=C(C=C3)F)NC(=O)C4=CC=C(C=C4)N5C=CN=N5
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| InChi Key |
WLRWBXFBIJMKHG-DVNXTAPYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H34FN7O2.2C7H8O3S/c1-34-15-17-35(18-16-34)28(38)25(3-2-12-30-26-19-24(26)20-4-8-22(29)9-5-20)32-27(37)21-6-10-23(11-7-21)36-14-13-31-33-36;2*1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h4-11,13-14,24-26,30H,2-3,12,15-19H2,1H3,(H,32,37);2*2-5H,1H3,(H,8,9,10)/t24-,25-,26+;;/m0../s1
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| 化学名 |
N-[(2S)-5-[[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-4-(triazol-1-yl)benzamide;4-methylbenzenesulfonic acid
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| 别名 |
IMG7289 ditosylate; IMG-7289; IMG 7289; BOMEDEMSTAT DITOSYLATE; IMG-7289 ditosylate; 1990504-72-7; Bomedemstat tosylate; Bomedemstat (ditosylate); Bomedemstat ditosylate (IMG 7289); 2PYF2U9JNF; Bomedemstat tosylate [USAN]; Bomedemstat ditosylate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~115.74 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1574 mL | 5.7869 mL | 11.5738 mL | |
| 5 mM | 0.2315 mL | 1.1574 mL | 2.3148 mL | |
| 10 mM | 0.1157 mL | 0.5787 mL | 1.1574 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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