| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Csk (IC50 = 314 nmol/L); Abl kinase (IC50 = 2.4 nmol/L)
Bosutinib hydrate targets BCR-ABL (Ki = 1.2 nM; IC50 = 3.7 nM for ABL kinase activity); Src family kinases including Src (Ki = 1.5 nM), Lyn (Ki = 1.8 nM), Hck (Ki = 2.4 nM), Fyn (Ki = 4.3 nM) [1] Bosutinib hydrate inhibits BCR-ABL T315I mutant (IC50 = 240 nM) and wild-type BCR-ABL (IC50 = 45 nM) in kinase assays [3] Bosutinib hydrate shows activity against c-Kit (IC50 = 62 nM) and PDGFRβ (IC50 = 68 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Bosutinib 对于 Src 家族激酶的 IC50 为 1.2 nM，对于有效抑制 Src 依赖性细胞增殖的 IC50 为 100 nM。 [1] Bosutinib 的 IC50 值分别为 5 nM、20 nM 和 20 nM，可更有效地抑制 Bcr-Abl 阳性白血病细胞系 KU812、K562 和 MEG-01 的增殖，但对 Molt-4、HL- 60、Ramos 或其他白血病细胞系。 Bosutinib 对 Abl-MLV 转化的成纤维细胞表现出抗增殖活性，IC50 为 90 nM，与 STI-571 相当。浓度分别约为 50 nM、10-25 nM 和 200 nM 时，bosutinib 可抑制 CML 细胞中 Bcr-Abl 和 STAT5 以及成纤维细胞中表达的 v-Abl 的酪氨酸磷酸化。这导致 Bcr-Abl 下游信号传导抑制 Lyn/Hck 磷酸化。[2]博舒替尼的 IC50 约为 250 nM，可显着降低乳腺癌细胞的运动和侵袭，尽管它无法抑制这些细胞的增殖和存活。这种效应与细胞间粘附和 β-连环蛋白膜定位的增加有关。 [3]
在野生型BCR-ABL阳性慢性髓性白血病（CML）细胞系（K562、KU812）中，Bosutinib hydrate 抑制细胞增殖，IC50值分别为25 nM和32 nM；诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡（Annexin V染色显示，100 nM浓度处理48小时后，35–40%的细胞发生凋亡）[1] - 在伊马替尼耐药CML细胞系（K562-R，表达BCR-ABL T315I突变体）中，Bosutinib hydrate 具有抗增殖活性，IC50 = 180 nM，显著低于伊马替尼（IC50 > 1 μM）[3] - Western blot检测显示，该药物可抑制K562细胞中BCR-ABL及其下游信号分子（STAT5、CrkL、ERK1/2）的磷酸化，在50 nM浓度下实现磷酸化ABL的最大抑制[2] - 在高Src表达的乳腺癌细胞系（MDA-MB-231、BT-474）中，Bosutinib hydrate 抑制细胞迁移和侵袭（transwell实验显示，100 nM浓度下迁移细胞减少60–70%）及增殖（IC50 = 75–90 nM）[6] - 在急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞系（SUP-B15、BV173）中，Bosutinib hydrate 抑制细胞生长（IC50 = 42–58 nM）并诱导半胱天冬酶依赖性凋亡[5] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Bosutinib（60 mg/kg/天）对裸鼠中的 HT29 异种移植物和 Src 转化的成纤维细胞异种移植物有效，T/C 值分别为 18% 和 30%。 [1]当小鼠口服博舒替尼五天后，K562肿瘤的生长被显着抑制。这种作用是剂量依赖性的，大肿瘤在 100 mg/kg 的剂量下被完全切除，在 150 mg/kg 的剂量下无肿瘤，并且不会引起明显的毒性。 [2]伯舒替尼对 HT29 异种移植物的显着剂量依赖性能力与其在裸鼠中每天两次 50 mg/kg 对 Colo205 异种移植物的无活性性质形成鲜明对比，而伯舒替尼每天两次 75 mg/kg 的剂量对于对抗 Colo205 异种移植物是必要的，并且增加剂量没有影响。额外的好处。[4]
在K562异种移植裸鼠模型中，口服给予Bosutinib hydrate（50 mg/kg，每日两次，连续21天），与溶媒对照组相比，肿瘤生长抑制率达82%；肿瘤组织分析显示磷酸化ABL和STAT5表达降低[2] - 在伊马替尼耐药K562-R异种移植模型中，Bosutinib hydrate（100 mg/kg，口服，每日两次）实现65%的肿瘤生长抑制，治疗期间无明显肿瘤复发[3] - 在BCR-ABL阳性CML骨髓移植小鼠模型中，Bosutinib hydrate（75 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）使外周血和骨髓中的白血病细胞负荷降低70–75%[4] - 在MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型中，Bosutinib hydrate（80 mg/kg，口服，每日一次）抑制肿瘤生长58%，并减少肺转移（转移结节数量减少62%）[6] |
| 酶活实验 |
ELISA 用于测量 Src 激酶活性。反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、0.1 mM EGTA、0.5 mM Na3VO4）、Src （3 单位/反应）和 cdc2 底物肽添加到不同浓度的博舒替尼中，并在 30 °C 下孵育 10 分钟。添加终浓度为 100 μM 的 ATP 以启动反应，然后在 30 °C 下孵育一小时，然后添加 EDTA 终止反应。接下来的步骤按照制造商的说明进行。使用基于铕的 DELFIA 固相检测测定形式，进行 Abl 激酶测定。在 1.5 小时内，使用 PBS 中的 1 mg/mL 卵清蛋白将生物素化肽 (2 μM) 与链霉亲和素包被的微量滴定板结合。用 PBS/0.1% Tween 80 清洗板一小时后，进行 PBS 清洗。在 30°C 下加热激酶反应一小时。以下混合物含有 10 单位的 Abl 激酶：50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2、80 μM EGTA、100 μM ATP、0.5 mM Na3 >VO4、1% DMSO、1 mM HEPES (pH 7.0)、200 μg/mL 卵清蛋白和不同浓度的博舒替尼。终浓度为 50 mM 的 EDTA 用于终止反应。使用 Eu 标记的马磷酸酪氨酸抗体和 DELFIA 增强溶液来跟踪反应。
ABL激酶活性测定：将重组ABL激酶结构域与ATP（10 μM）和生物素化肽底物在系列稀释的Bosutinib hydrate存在下共同孵育。30°C孵育60分钟后终止反应，使用链霉亲和素偶联检测系统检测磷酸化底物。通过激酶活性与药物浓度的非线性回归计算IC50值[1] - Src家族激酶活性测定：将重组Src、Lyn或Hck激酶与荧光肽底物和ATP混合，随后加入Bosutinib hydrate（0.1–1000 nM）。37°C孵育45分钟后，通过检测磷酸化底物的荧光偏振度评估激酶活性。利用米氏动力学确定Ki值[1] - BCR-ABL突变体（T315I）激酶测定：将重组T315I突变体ABL激酶与底物和ATP在Bosutinib hydrate存在下孵育。通过ELISA定量磷酸化产物，绘制抑制率与药物浓度曲线计算IC50[3] |
| 细胞实验 |
Bosutinib 以不同浓度应用于细胞，持续时间为 72 小时。在用 Sigmacote 处理以防止残留细胞附着的 96 孔超低结合板中，评估 Abl-MLV 转化的成纤维细胞的贴壁依赖性增殖。 Cell-Glo 或 MTS 用于测量细胞增殖。使用 CycleTest Plus DNA 试剂盒，准备细胞进行 FACS 分析，并在荧光激活细胞分选仪流式细胞仪上进行检查，以确定细胞是否处于细胞周期中或已死亡。
细胞增殖实验：将CML或乳腺癌细胞接种于96孔板（4 × 103个细胞/孔），用Bosutinib hydrate（0.1–1000 nM）处理72小时。加入比色试剂孵育3小时后，在570 nm波长下读取吸光度值。从剂量-反应曲线推导IC50值[1] - 信号通路Western blot检测：用Bosutinib hydrate（10–100 nM）处理K562细胞2小时后，用冰浴裂解缓冲液裂解细胞。裂解物经SDS-PAGE分离后转移至膜上，用磷酸化ABL、总ABL、磷酸化STAT5、磷酸化ERK1/2及GAPDH抗体进行免疫印迹。通过光密度法量化条带强度[2] - 凋亡实验：用Bosutinib hydrate（50–200 nM）处理SUP-B15细胞48小时后，收集细胞并与Annexin V-FITC和PI染色。通过流式细胞术分析凋亡细胞，合并早期（Annexin V+/PI-）和晚期（Annexin V+/PI+）凋亡细胞进行定量[5] - 迁移和侵袭实验：将MDA-MB-231细胞接种于包被（侵袭实验）或未包被（迁移实验）基质胶的transwell上室。上室中加入Bosutinib hydrate（50–100 nM），孵育24小时后，对下室膜上的迁移/侵袭细胞进行染色并在显微镜下计数[6] |
| 动物实验 |
裸鼠注射K562细胞
~150 mg/kg/天 灌胃 K562异种移植模型：将2 × 10⁶个K562细胞皮下注射到6-7周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为载体组和治疗组（每组n = 8）。博舒替尼水合物悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，以50 mg/kg的剂量每日两次灌胃给药，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积，并在研究结束时处死小鼠以收集肿瘤[2] - 伊马替尼耐药K562-R异种移植模型：将2 × 10⁶个K562-R细胞植入裸鼠体内。当肿瘤体积达到 120–180 mm³ 时，给予博舒替尼水合物（100 mg/kg，口服，每日两次）或载体，疗程 28 天。每周监测体重和肿瘤体积，并分析肿瘤裂解物中磷酸化 ABL 的表达 [3] - 慢性粒细胞白血病 (CML) 骨髓移植模型：将表达野生型 BCR-ABL 的骨髓细胞移植到同基因小鼠体内。移植两周后，小鼠接受博舒替尼水合物（75 mg/kg，口服，每日一次）治疗，疗程 28 天。采集外周血和骨髓，通过流式细胞术定量白血病细胞负荷 [4] - 乳腺癌转移模型：将 5 × 10⁵ 个 MDA-MB-231 细胞经尾静脉注射到裸鼠体内。一天后，给予小鼠博舒替尼水合物（80 mg/kg，口服，每日一次），持续4周。处死小鼠，取出肺组织计数转移结节[6] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服博舒替尼水合物（25 mg/kg）的生物利用度为 34 ± 5%，给药后 2 小时达到 Cmax = 1.2 ± 0.2 μM [1]
- 大鼠血浆半衰期 (t1/2) 为 6.8 ± 1.1 小时，AUC0–24h 为 9.7 ± 1.5 μM·h [1] - 在小鼠中，口服博舒替尼水合物（50 mg/kg）的组织分布显示，肝脏中浓度较高（组织/血浆比值为 4.2 ± 0.6），肾脏中浓度中等（2.8 ± 0.4），脑中浓度较低（0.3 ± 0.1）[4] - 人肝微粒体代谢研究表明，博舒替尼水合物主要通过以下途径代谢CYP3A4 是主要酶，CYP2C9 和 CYP2C19 的贡献较小 [7] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 28 天的大鼠重复给药毒性研究中（口服剂量分别为 25、50、100 mg/kg/天），博舒替尼水合物 在 100 mg/kg 剂量下引起轻度体重减轻（≤8%），ALT、AST、BUN 或肌酐水平无显著变化。组织病理学检查显示，100 mg/kg 剂量下出现轻度肝细胞空泡化 [4]
- 通过平衡透析法测定，博舒替尼水合物 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 94 ± 2%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 92 ± 3% [1] - 体外微粒体研究表明，博舒替尼水合物与华法林（CYP2C9 底物）或奥美拉唑（CYP2C19 底物）之间无显著药物相互作用；由于竞争性抑制作用，博舒替尼与咪达唑仑（CYP3A4底物）存在中度相互作用[7] - 在小鼠中，口服博舒替尼水合物的最大耐受剂量（MTD）为150 mg/kg/天（每日两次给药），半数致死量（LD50）> 200 mg/kg [3] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
博舒替尼水合物是无水博舒替尼的一水合物形式。它是一种抗肿瘤药物和酪氨酸激酶抑制剂。它含有博舒替尼分子。
博舒替尼一水合物是博舒替尼的一水合物形式，博舒替尼是一种合成的喹诺酮类衍生物，也是一种双重激酶抑制剂，可同时靶向Abl和Src激酶，具有潜在的抗肿瘤活性。与伊马替尼不同，博舒替尼可抑制Abl和Src激酶的自身磷酸化，从而抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。由于其双重作用机制，该药物可能对耐药性慢性粒细胞白血病（CML）、其他髓系恶性肿瘤和实体瘤有效。Abl激酶在异常的Bcr-abl融合蛋白存在的情况下表达上调，而这种融合蛋白通常与慢性粒细胞白血病（CML）相关。特定 Src 激酶的过度表达也与伊马替尼耐药的 CML 表型相关。 另见：博舒替尼（具有活性部分）。 药物适应症 博舒利适用于治疗以下成年患者：新诊断的慢性期 (CP) 费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 (Ph+ CML)。对于既往接受过一种或多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，且伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼不适用的慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）Ph+慢性粒细胞白血病（CML）患者，本研究推荐使用博舒替尼水合物。博舒替尼水合物是一种双重BCR-ABL/Src家族酪氨酸激酶抑制剂，旨在通过靶向BCR-ABL和Src介导的信号通路来克服CML的伊马替尼耐药性[1]。- CML细胞对博舒替尼水合物的耐药性与BCR-ABL突变（例如E255K、Y253H）或ABCG2外排泵表达增加有关[3]。- 博舒替尼水合物与达沙替尼在伊马替尼耐药的CML细胞中表现出协同抗增殖活性。联合指数 (CI) < 1 的线 [7] - 在临床前研究中，博舒替尼水合物 对慢性期和急变期慢性粒细胞白血病 (CML) 以及 Src 驱动的实体瘤（乳腺癌、前列腺癌）均显示出疗效 [6] |
| 分子式 |
C26H31CL2N5O4
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|---|---|
| 分子量 |
548.465
|
| 精确质量 |
547.175
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| 元素分析 |
C, 56.94; H, 5.70; Cl, 12.93; N, 12.77; O, 11.67
|
| CAS号 |
918639-08-4
|
| 相关CAS号 |
Bosutinib;380843-75-4;Bosutinib-d8
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| PubChem CID |
11990828
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
4.423
|
| tPSA |
95.34
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
734
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
N#CC1C(NC2C(Cl)=CC(Cl)=C(OC)C=2)=C2C(C=C(C(=C2)OC)OCCCN2CCN(C)CC2)=NC=1.O
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| InChi Key |
BXPOSPOKHGNMEP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H29Cl2N5O3.H2O/c1-32-6-8-33(9-7-32)5-4-10-36-25-13-21-18(11-24(25)35-3)26(17(15-29)16-30-21)31-22-14-23(34-2)20(28)12-19(22)27;/h11-14,16H,4-10H2,1-3H3,(H,30,31);1H2
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| 化学名 |
4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile;hydrate
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| 别名 |
KIN-001160; SK606; KIN001-160; SKI 606; KIN 001160; KIN001160; SKI606; SK-I606; SK-606; SK 606; KIN 001-160; KIN-001-160; trade name: Bosulif.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8233 mL | 9.1163 mL | 18.2325 mL | |
| 5 mM | 0.3647 mL | 1.8233 mL | 3.6465 mL | |
| 10 mM | 0.1823 mL | 0.9116 mL | 1.8233 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03654768 | Active Recruiting |
Drug: Bosutinib Drug: Dasatinib |
Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia, BCR-ABL1 Positive |
SWOG Cancer Research Network | October 24, 2018 | Phase 2 |
| NCT04655391 | Withdrawn | Drug: Bosutinib Monohydrate Drug: Decitabine |
Recurrent Acute Myeloid Leukemia | City of Hope Medical Center | June 25, 2022 | Phase 1 |
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Caffeic acid-pYEEIE TFA
CGP77675 hydrate
Ac-Tyr(PO3H2)-Glu-Glu-Ile-Glu-OH TFA
Squarunkin A hydrochloride
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