吸收、分布和排泄
环苯扎林的口服生物利用度估计在0.33至0.55之间。Cmax为5-35 ng/mL，达峰时间（Tmax）为4小时。据报道，8小时给药间隔内的AUC约为177 ng·hr/mL。
服用放射性标记的环苯扎林后，38-51%的放射性物质经尿液排出，14-15%经粪便排出。环苯扎林代谢迅速，仅约1%的放射性标记剂量以原形药物的形式从尿液中回收。尿液中排泄的代谢物很可能是水溶性葡萄糖醛酸苷结合物。环苯扎林的分布容积约为 146 升。环苯扎林半衰期相对较长，但血浆清除率却很高，这提示其组织分布广泛。环苯扎林的血浆清除率约为 0.7 升/分钟。环苯扎林广泛分布于全身组织中。……尚不清楚环苯扎林是否能通过胎盘。该药物与血浆蛋白的结合率很高（约 93%）。/乳汁/ 尚不清楚环苯扎林是否会分布到人乳中；然而，该药物在大鼠体内会分布到乳汁中。
本研究考察了3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺（环苯扎林）在大鼠、犬、恒河猴和人体内的吸收、分布、排泄和代谢情况。口服给药后，该药物在所有动物中均能被良好吸收。大鼠主要通过粪便排泄药物，而犬、猴和人体则主要通过尿液排泄。该药物在大鼠体内迅速且广泛分布于各种组织中，小肠、肺、肾和肝脏中的浓度最高。该药物在人血浆中的结合率很高。在大鼠体内观察到标记化合物的大量胆汁排泄。大鼠体内的主要代谢产物是酚类衍生物，而人体内的主要代谢产物是10,11-二羟基去甲替林和环苯扎林葡萄糖醛酸苷。尿液中仅检测到少量未代谢的药物。
口服环苯扎林吸收良好。环苯扎林经肠肝循环，似乎在首次通过胃肠道和/或肝脏时发生代谢。该药物的平均口服生物利用度估计为33-55%。单次口服5毫克或10毫克盐酸环苯扎林后，约4小时分别达到血浆峰浓度4.3纳克/毫升或8.5纳克/毫升。每日三次服用环苯扎林后，3-4天内即可达到稳态血浆浓度，其浓度约为单次给药后的四倍。在健康个体中，每日三次服用该药物，分别在服用 5 mg 或 10 mg 剂量后 4 小时或 3.9 小时达到平均稳态血浆环苯扎林峰浓度 14.9 或 25.9 ng/mL。

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代谢/代谢物
环苯扎林在肝脏中通过氧化和结合途径广泛代谢。氧化代谢，主要是 N-去甲基化，主要由 CYP3A4 和 CYP1A2 催化（CYP2D6 参与较少），并产生主要代谢物去甲基环苯扎林。环苯扎林在肝脏中经UGT1A4和UGT2B10催化发生N-葡萄糖醛酸化，并已被证实可进行肠肝循环。在口服标记药物的犬的尿液中，鉴定出10种环苯扎林代谢物，约占尿放射性的50%。这些代谢物包括1,2-二氢二醇、三种酚类衍生物、N-氧化物、10,11-环氧化物、10,11-乙二醇、去甲基环苯扎林以及去甲基环苯扎林和环苯扎林的葡萄糖醛酸苷结合物。这些代谢物以游离态和结合态两种形式排出体外。未代谢的环苯扎林仅少量存在。
环苯扎林代谢广泛，主要以葡萄糖醛酸苷的形式经肾脏排泄。细胞色素P-450 3A4、1A2以及2D6（程度较轻）介导N-去甲基化，这是环苯扎林的氧化途径之一。
本研究在大鼠、犬、恒河猴和人体内考察了3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺（环苯扎林）的吸收、分布、排泄和代谢。……大鼠体内的主要代谢产物是酚类衍生物，而人体内的主要代谢产物是10,11-二羟基去甲替林和环苯扎林葡萄糖醛酸苷。环苯扎林主要通过氧化和结合途径代谢。肝细胞色素P-450 (CYP) 3A4、1A2 和（较少）2D6 同工酶负责该药物的氧化N-去甲基化。口服环苯扎林主要以无活性的葡萄糖醛酸苷代谢物经尿液排泄；不到1%的药物以原药形式经肾脏排泄。真菌秀丽隐杆线虫(Cunninghamella elegans)被用作哺乳动物药物代谢的微生物模型，用于生物转化三环类抗抑郁药环苯扎林。在沙氏葡萄糖肉汤中培养的秀丽隐杆线虫可在72小时内代谢浓度为1 mM的该药物的75%。采用反相高效液相色谱法（HPLC）分离得到毫克级真菌代谢产物，并利用核磁共振氢谱（1H NMR）、质谱和紫外光谱分析对其结构进行表征。环苯扎林的主要真菌代谢产物包括2-羟基环苯扎林（59%）、N-去甲基环苯扎林（21%）、环苯扎林反式-10,11-二氢二醇（5%）、N-去甲基-2-羟基环苯扎林（3%）、3-羟基环苯扎林（3%）和环苯扎林N-氧化物（1%）。这些真菌代谢产物被用作标准品，用于研究大鼠肝微粒体对环苯扎林的代谢。大鼠肝微粒体也能生物转化环苯扎林，产生与真菌类似的代谢产物。用¹⁸O₂对2-羟基环苯扎林进行同位素标记，以及二氢二醇的反式构型表明，这些反应是由秀丽隐杆线虫中的细胞色素P-450单加氧酶催化的。这些结果还表明，真菌生物转化系统可用于预测和合成哺乳动物药物代谢物。
环苯扎林已知的代谢物包括N-去甲基环苯扎林。

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生物半衰期
环苯扎林在年轻健康受试者中的有效半衰期约为18小时。老年人和肝功能不全患者的这些数值有所延长，这两个人群的平均有效半衰期分别为 33.4 小时和 46.2 小时。
环苯扎林的消除速度相当慢，有效半衰期为 18 小时（范围 8-37 小时；n=18）……。

毒性概述
识别和用途：环苯扎林（以盐酸环苯扎林片形式使用）适用于辅助休息和物理疗法，以缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病引起的肌肉痉挛。人体暴露和毒性：环苯扎林过量服用后，毒性表现可能迅速出现，极少数情况下会导致死亡。环苯扎林过量服用最常见的毒性反应是嗜睡和心动过速；较少见的表现包括震颤、躁动、昏迷、共济失调、高血压、言语不清、意识混乱、头晕、恶心、呕吐和幻觉。极少数情况下，可能出现严重不良反应，包括心脏骤停、胸痛、心律失常、严重低血压、癫痫发作和神经阻滞剂恶性综合征。
血清素综合征是另一种潜在的副作用。环苯扎林血药浓度≥0.8 mg/L可能导致死亡。在一例意外过量服用病例中，患者出现严重体温过低，并在转运过程中发生心脏骤停。动物研究：犬只单次灌胃给予180 mg/kg或更高剂量的环苯扎林后，出现流涎、呕吐、震颤、抽搐和呼吸频率加快，并在1小时内死亡。大鼠急性暴露于该药物后，出现共济失调、呼吸频率降低、镇静、后肢弛缓、耳反射消失、游泳时翻正反射消失、间歇性阵挛性抽搐、体重减轻、嗜睡，最终死亡。该药物对幼鼠和断奶鼠的毒性高于成年鼠。在接受盐酸环苯扎林治疗长达 67 周的大鼠中，剂量约为推荐人最大剂量的 5 至 40 倍，观察到肝脏苍白，有时肿大，并出现与剂量相关的肝细胞空泡化和脂质变性。在小鼠和兔的研究中，口服 5、10 或 20 mg/kg/天的剂量后，未发现胚胎致死或致畸性的证据。在大鼠中，5 或 10 mg/kg/天的剂量对雄性和雌性的生殖能力和生育力，以及其后代的生长和存活率均无不良影响。20 mg/kg/天的剂量会降低产仔数、幼崽的大小和存活率，以及母鼠的体重增加。在包括小鼠骨髓微核试验在内的多项试验中，盐酸环苯扎林均未显示出遗传毒性作用。沙门氏菌-大肠杆菌哺乳动物微粒体回复突变试验及确证试验；以及在CHO细胞中进行有/无代谢活化的染色体畸变试验。

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肝毒性
环苯扎林的产品说明书提到，在以下情况下可能发生肝功能异常、肝炎、黄疸和胆汁淤积：
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
环苯扎林在乳汁中的含量似乎非常低，两名婴儿似乎对乳汁中的药物耐受良好。如果母亲需要服用环苯扎林，则无需停止母乳喂养。监测婴儿的嗜睡情况、体重增长是否达标以及发育里程碑，尤其是在新生儿和早产儿中，以及使用多种镇静药物时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
两位母亲长期服用环苯扎林。一位母亲每日服用 5 毫克，用于治疗颞下颌关节疼痛；另一位母亲每日服用 10 毫克，用于治疗纤维肌痛。后一位母亲还服用未指明的抗抑郁药、左甲状腺素、唑吡坦、阿普唑仑和法莫替丁。两位母亲均进行母乳喂养（未说明喂养程度）。两名婴儿均未出现任何明显的不良反应，例如镇静。
我们检索了美国所有中毒控制中心共享数据库，查找 2001 年至 2017 年期间有关药物和母乳喂养的咨询电话。在2319例婴儿通过母乳接触某种物质的案例中，7例被归类为导致严重不良反应的案例中有1例涉及环苯扎林。一名16天大的婴儿通过母乳接触到环苯扎林、对乙酰氨基酚和羟考酮。该婴儿因心动过缓、低血压和呼吸骤停被送入医院的非重症监护病房。母乳喂养的剂量和程度均未报告，婴儿最终存活。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
环苯扎林在血浆中的蛋白质结合率约为93%。已证实其对人血清白蛋白具有高亲和力。

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药物相互作用
据报道，环苯扎林与二氟尼柳或萘普生合用耐受性良好，未出现任何意外不良反应。然而，环苯扎林与萘普生合用会增加嗜睡的发生率。阿司匹林和环苯扎林合用时，其血浆浓度不受影响。尚未确定环苯扎林与阿司匹林（或其他镇痛药）联合治疗是否能提高临床疗效。
环苯扎林和结构相似的三环类抗抑郁药可能会阻断胍乙啶（美国已停售）和其他类似作用药物的降压作用。
环苯扎林和结构相似的三环类抗抑郁药可能会增加服用曲马多患者的癫痫发作风险。
环苯扎林可能与其他中枢神经系统抑制剂（例如酒精、巴比妥类药物）产生叠加或增强作用。环苯扎林，尤其是在与酒精或其他中枢神经系统抑制剂合用时，可能会损害患者进行需要精神警觉或身体协调的活动的能力（例如，操作机械、驾驶机动车辆）。
有关环苯扎林的更多相互作用（完整）数据（共9项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：36 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：90 mg/kg
小鼠口服LD50：250 mg/kg
大鼠口服LD50：425 mg/kg
小鼠口服LD50：338 mg/kg

Eur J Pharmacol.1996 Sep 5;311(1):29-35;Eur J Pharmacol.2003 Jan 1;458(1-2):91-9.

治疗用途
三环类抗抑郁药；中枢性肌肉松弛剂；镇静剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于患者健康信息）和 PubMed（用于医学领域学术文章的引文和摘要）。环苯扎林已收录于数据库中。
盐酸环苯扎林片适用于辅助休息和物理疗法，以缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病引起的肌肉痉挛。其疗效体现在肌肉痉挛及其相关体征和症状的缓解，例如疼痛、压痛、活动受限和日常生活活动受限。盐酸环苯扎林仅应短期使用（最多两到三周），因为尚无充分证据表明其长期使用有效，且急性疼痛性肌肉骨骼疾病引起的肌肉痉挛通常持续时间较短，很少需要长期专项治疗。盐酸环苯扎林对脑或脊髓疾病引起的痉挛，以及脑瘫患儿的痉挛均无效。 /美国产品标签包含/
一些数据表明，环苯扎林可能对治疗纤维肌痛有效。环苯扎林对治疗脑或脊髓疾病相关的痉挛或儿童脑瘫无效。/美国产品标签不包含/
耳鸣的定义是无法归因于外部声源的内在声音感觉。目前尚无治疗耳鸣的标准化药物疗法。基于疼痛和耳鸣之间的相似性，建议在所有用于治疗耳鸣的抗抑郁药中，应特别关注三环类药物，因为它们具有镇痛作用。本研究旨在探讨一种三环类药物——环苯扎林——对缓解耳鸣症状的效果。研究比较了65名接受药物治疗的患者和30名未接受治疗的候诊患者。分析表明，环苯扎林对耳鸣患者的耳鸣强度和耳鸣困扰程度均有一定益处，而等待治疗的对照组则未见任何改善：24%的耳鸣患者对环苯扎林有明显反应，耳鸣强度降低了53%；25%的患者对环苯扎林有明显反应，耳鸣困扰程度降低了55%。研究还表明，特定亚组，即纯音耳鸣患者和单侧耳鸣患者，对环苯扎林的反应更佳。我们的研究结果表明，环苯扎林是一种有前景的耳鸣治疗药物，尤其适用于某些特定亚组的患者。由于环苯扎林具有良好的风险获益比，且目前尚无针对耳鸣的成熟特效疗法，因此值得进一步研究。

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药物警告
据报道，环苯扎林盐酸盐与其他药物（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)、三环类抗抑郁药 (TCAs)、曲马多、安非他酮、哌替啶、维拉帕米或单胺氧化酶抑制剂）合用时，可能会发生危及生命的5-羟色胺综合征。环苯扎林盐酸盐与单胺氧化酶抑制剂合用是禁忌的。血清素综合征的症状可能包括精神状态改变（例如，意识混乱、躁动、幻觉）、自主神经功能紊乱（例如，多汗、心动过速、血压波动、体温过高）、神经肌肉异常（例如，震颤、共济失调、反射亢进、阵挛、肌强直）和/或胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。如果出现上述反应，应立即停止使用盐酸环苯扎林及任何同时使用的血清素能药物，并开始对症支持治疗。如果临床上确有必要同时使用盐酸环苯扎林和其他血清素能药物，建议密切观察，尤其是在治疗初期或剂量增加期间。
在对照研究中，分别有21%和32%的患者在接受5毫克或10毫克环苯扎林治疗后出现口干，而安慰剂组的口干发生率为7%。在临床研究或上市后监测中，分别有27%和7%的患者在接受10毫克环苯扎林治疗后出现口干。在对照研究中，1%至3%的患者在接受5毫克或10毫克环苯扎林治疗后出现腹痛、反酸、消化不良、便秘、腹泻、恶心和味觉异常，而在接受10毫克环苯扎林治疗的患者上市后监测中也观察到这些不良反应。上市后监测期间或在对照研究中接受10毫克该药物治疗的患者中，有不到1%报告了呕吐、厌食、胃肠道疼痛、胃炎、口渴、舌水肿和胀气等不良反应。接受其他三环类抗抑郁药治疗的患者或罕见地接受环苯扎林治疗的患者中，有报告了麻痹性肠梗阻、舌变色、口腔炎和腮腺肿胀等不良反应，但无法确定其与环苯扎林的因果关系。
上市后监测期间或在对照研究中接受10毫克该药物治疗的患者中，有不到1%报告了不适、癫痫发作、共济失调、眩晕、构音障碍、肌张力增高、震颤、定向障碍、失眠、情绪低落、感觉异常、焦虑、躁动、精神病、思维异常、异常梦境、幻觉、兴奋、感觉异常和复视等不良反应。其他一些接受其他三环类抗抑郁药治疗的患者，或极少数接受环苯扎林治疗的患者，也报告了其他不良神经系统反应，但无法确定这些反应与环苯扎林存在因果关系，包括性欲减退或增强、步态异常、妄想、攻击性行为、偏执、周围神经病变、贝尔氏麻痹、脑电图模式改变以及锥体外系症状。
在对照研究中，接受 5 或 10 mg 环苯扎林治疗的患者中，5% 出现头痛；在对照研究和上市后监测中，接受 10 mg 环苯扎林治疗的患者中，1-3% 出现头痛。在对照研究或上市后监测中，接受 5 或 10 毫克环苯扎林治疗的患者中，有 1-3% 出现易怒、精神敏锐度下降、紧张、乏力和意识混乱等不良反应。
有关环苯扎林的更多药物警告（完整）数据（共 25 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
环苯扎林是一种骨骼肌松弛剂，作用于脑干区域以减轻骨骼肌痉挛，但其确切的药效学机制目前尚不明确。尽管其半衰期较长，但作用时间相对较短，典型作用持续时间为 4-6 小时。据报道，环苯扎林与其他血清素能药物合用时，可能导致血清素综合征的发生。血清素综合征的症状可能包括自主神经不稳定、精神状态改变、神经肌肉异常或胃肠道症状——如果在治疗期间出现任何这些反应，应立即停止使用环苯扎林治疗。

C20H21N

275.39

275.167

303-53-7

303-53-7;6202-23-9 (HCl);

2895

Typically exists as solid at room temperature

1.096 g/cm3

405.9ºC at 760 mmHg

177.8ºC

1.7500 (estimate)

4.553

3.24

0

1

3

21

365

0

Cl.CN(CC/C=C1\C=C2C=CC=CC2=CC2=CC=CC=C\12)C

JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C20H21N/c1-21(2)15-7-12-20-18-10-5-3-8-16(18)13-14-17-9-4-6-11-19(17)20/h3-6,8-14H,7,15H2,1-2H3

N,N-dimethyl-3-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaenylidene)propan-1-amine

MK-130MK130Flexeril

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。