| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KIT (wild-type IC50=14 nM; V560G mutant IC50=12 nM; D816V mutant IC50=16 nM; V560G/D816V double mutant IC50=15 nM); PDGFRα (wild-type IC50=21 nM; D842V mutant IC50=19 nM) [1]
KIT and PDGFRα kinases ( focuses on activity against drug-resistant mutants) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性:DCC-2618 是一种有效的、具有口服生物活性和谱选择性的泛 KIT 和 PDGFRA 抑制剂,可阻断 KIT D816V 和与系统性肥大细胞增多症相关的多个其他激酶靶标。 DCC-2618 抑制多种人类肥大细胞系(例如 HMC-1、ROSA、MCPV-1)以及从晚期系统性肥大细胞增多症患者获得的原发性肿瘤性肥大细胞的增殖和存活(IC50<1 μM)。此外,DCC-2618降低了从患有系统性肥大细胞增多症或嗜酸性粒细胞性白血病的患者中获得的原发性肿瘤性嗜酸性粒细胞、从伴有或不伴有系统性肥大细胞增多症的慢性粒单核细胞白血病患者中获得的白血病单核细胞以及从急性髓性白血病患者中获得的母细胞的生长和存活。 DCC-2618 在体内对晚期系统性肥大细胞增多症患者有效,目前正在临床试验中进行研究。激酶测定:为了评估 KIT 和 BTK 信号传导,将 HMC-1.1、HMC-1.2、ROSAKIT WT 和 ROSAKIT D816V 细胞在对照培养基或 DCC-2618 (0.5–5 μM) 中于 37°C 孵育 4 小时。蛋白质印迹基本上如其他地方所述进行。为了评估 KIT 的下游信号传导途径,首先将 HMC-1.1、HMC-1.2、ROSAKIT WT 和 ROSAKIT D816V 细胞在不含胎牛血清和干细胞因子的 Iscove 改良 Dulbecco 培养基中预孵育过夜。然后用 DCC-2618 (0.001–10 μM) 在 37°C 下处理每个细胞系的细胞 (106) 90 分钟。处理结束时,用转染鼠scf(kl)基因(CHO-KL)的中国仓鼠卵巢细胞的含有干细胞因子的上清液(10%)在室温下刺激ROSAKIT WT细胞10分钟。此后,基本上如前所述进行蛋白质印迹。细胞测定:分析药物暴露细胞(细胞系或原代细胞)的增殖和存活。在线补充方法中描述了所采用的生物测定法
强效抑制KIT/PDGFRα突变癌细胞增殖:DCC-2618 HCl对KIT突变细胞系表现出浓度依赖性生长抑制:HMC-1.1(V560G,IC50=30 nM)、HMC-1.2(V560G/D816V,IC50=40 nM),对PDGFRα D842V突变Ba/F3细胞IC50=20 nM。对FLT3-ITD阳性MV4-11细胞或KIT阴性HL-60细胞无显著活性(IC50>1000 nM),证实靶点选择性[1] - 阻断KIT/PDGFRα下游信号通路:Western blot分析显示,DCC-2618 HCl(10-100 nM)剂量依赖性抑制HMC-1.2细胞中KIT(Y703、Y721位点)及下游效应分子AKT(S473位点)、ERK1/2(T202/Y204位点)的磷酸化,100 nM时可完全抑制;总KIT/PDGFRα蛋白水平无变化,表明直接抑制激酶活性[1] - 诱导突变细胞凋亡:HMC-1.2细胞经DCC-2618 HCl(50-200 nM)处理48小时后,流式细胞术检测显示Annexin V/PI阳性细胞比例达25-68%(溶媒对照组为5%);同时检测到caspase-3/7激活,证实凋亡性细胞死亡[1] - 抑制克隆形成能力:HMC-1.2细胞克隆形成实验中,DCC-2618 HCl(10-50 nM)使克隆数较溶媒组减少40-90%,IC50=22 nM,体现长期增殖抑制效应[1] - 对患者原代细胞的活性:来自携带KIT D816V突变的系统性肥大细胞增多症(SM)患者的原代肥大细胞,经DCC-2618 HCl(10-100 nM)处理后,细胞活力抑制率达30-75%,证实临床相关性[1] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
抑制HMC-1.2异种移植瘤生长:裸鼠(每组n=6)皮下接种5×10^6 HMC-1.2细胞,待肿瘤形成后,每日口服DCC-2618 HCl 30 mg/kg,连续21天。每周测量两次肿瘤体积,与溶媒对照组相比,DCC-2618 HCl显著抑制肿瘤生长,抑制率达82%(p<0.001);最终肿瘤重量从溶媒组的1.2 g降至治疗组的0.22 g[1]
- 延长PDGFRα D842V Ba/F3异种移植瘤小鼠生存期:携带PDGFRα D842V Ba/F3异种移植瘤的NSG小鼠(每组n=8),每日口服DCC-2618 HCl 30 mg/kg,中位生存期从溶媒组的14天延长至治疗组的32天(p<0.001),25%的小鼠生存期>40天[1] - 体内靶点抑制验证:HMC-1.2异种移植瘤组织Western blot显示,DCC-2618 HCl治疗组小鼠肿瘤组织中p-KIT(Y721)和p-ERK1/2水平降低,证实体内靶点活性[1] |
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| 酶活实验 |
为了评估 KIT 和 BTK 信号传导,将 ROSAKIT WT、ROSAKIT D816V、HMC-1.1 和 HMC-1.2 细胞在对照培养基或 DCC-2618 (0.5–5 μM) 中于 37°C 孵育 4 小时。蛋白质印迹基本上是根据其他说明进行的。为了评估 KIT 的下游信号通路,HMC-1.1、HMC-1.2、ROSAKIT WT 和 ROSAKIT D816V 细胞最初在不含干细胞因子和胎儿的 Iscove 改良 Dulbecco 培养基中预培养一整夜。小牛血清。然后将 DCC-2618 (0.001–10 μM) 应用于每个细胞系的 106 个细胞,在 37°C 下作用 90 分钟。处理后,将转染鼠scf(kl)基因(CHO-KL)的中国仓鼠卵巢细胞的含有10%干细胞因子的上清液添加至ROSAKIT WT细胞中并在室温下孵育10分钟。此后,基本上如前所述进行蛋白质印迹。
重组KIT激酶活性测定:将纯化的重组KIT激酶结构域(野生型、V560G、D816V、V560G/D816V)与ATP(10 μM)、生物素化肽底物及系列稀释的DCC-2618 HCl(0.1 nM-1 μM)共同孵育。采用均相时间分辨荧光(HTRF) assay,通过链霉亲和素偶联铕和抗磷酸酪氨酸抗体检测磷酸化底物,经非线性回归分析量效曲线计算IC50值[1] - 重组PDGFRα激酶活性测定:采用与KIT相同的HTRF方法检测PDGFRα激酶结构域(野生型、D842V)活性,反应体系含ATP(10 μM)和PDGFRα特异性生物素化肽底物。DCC-2618 HCl测试浓度为0.1 nM-1 μM,IC50值计算方式同KIT激酶测定[1] - 激酶选择性测定:采用放射活性ATP掺入法,将1 μM DCC-2618 HCl与403种人源激酶面板孵育,计算相对于溶媒对照组的抑制率,以脱靶激酶IC50与KIT D816V IC50的比值定义选择性[1] |
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| 细胞实验 |
检查了暴露于药物的细胞(原代细胞或细胞系)的存活和增殖。在在线补充方法中,描述了所使用的生物测定法。
细胞活力测定:KIT/PDGFRα突变细胞系(HMC-1.1、HMC-1.2、PDGFRα D842V Ba/F3)及对照细胞系(MV4-11、HL-60)接种于96孔板(5×10^3细胞/孔),经DCC-2618 HCl(0.1 nM-10 μM)处理72小时。采用比色法MTT assay检测细胞活力,IC50值为三次独立实验的均值±标准差[1] - 信号通路Western blot分析:HMC-1.2细胞接种于6孔板(2×10^5细胞/孔),血清饥饿16小时后,用DCC-2618 HCl(10-100 nM)处理2小时,收集细胞并以RIPA缓冲液裂解。蛋白裂解液(30 μg/泳道)经SDS-PAGE分离、转印至PVDF膜,用p-KIT(Y703、Y721)、总KIT、p-AKT(S473)、总AKT、p-ERK1/2(T202/Y204)、总ERK1/2及内参GAPDH抗体孵育,化学发光法显影并进行光密度分析[1] - 凋亡测定:HMC-1.2细胞(1×10^6细胞/mL)经DCC-2618 HCl(50-200 nM)处理48小时后,PBS洗涤,Annexin V-FITC和碘化丙啶(PI)室温染色15分钟,流式细胞术分析,定量凋亡细胞比例(Annexin V阳性、PI阴性或阳性)[1] - 克隆形成测定:HMC-1.2细胞以200细胞/孔接种于6孔板,加入DCC-2618 HCl(10-50 nM)处理,每3天更换培养基,14天后甲醇固定、结晶紫染色并计数克隆数。克隆形成效率计算为(治疗组克隆数/溶媒组克隆数)×100%[1] - 患者原代细胞测定:分离3例SM患者骨髓来源的肥大细胞,在含细胞因子的培养基中培养,经DCC-2618 HCl(10-100 nM)处理72小时后,台盼蓝排斥法检测细胞活力[1] |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Oral bioavailability: In rats, oral administration of DCC-2618 HCl (10 mg/kg) resulted in an oral bioavailability of 45%, with a Cmax of 1.2 μg/mL and AUC0-24h of 8.5 μg·h/mL [1]
- Terminal half-life: Intravenous administration of DCC-2618 HCl (5 mg/kg) in rats showed a terminal half-life (t1/2) of 6.2 hours, with total body clearance of 1.8 mL/min/kg [1] - Plasma protein binding: DCC-2618 HCl exhibited high plasma protein binding (92-94%) in human, rat, and dog plasma, as determined by equilibrium dialysis [1] |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In vitro toxicity: DCC-2618 HCl showed no significant cytotoxicity in normal human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) at concentrations up to 1 μM (cell viability >85% vs vehicle control) [1]
- In vivo toxicity: Rats treated with DCC-2618 HCl (30 mg/kg/day, oral) for 28 days showed no significant weight loss, hematological abnormalities (white blood cell count, red blood cell count, platelets), or histopathological changes in major organs (liver, kidney, heart, lung, spleen) [1] - No overt toxicity in xenograft studies: Mice treated with DCC-2618 HCl (30 mg/kg/day, oral) for 21-32 days maintained normal body weight and showed no signs of acute toxicity (lethargy, diarrhea, hair loss) [1] |
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| 参考文献 | |||
| 其他信息 |
DCC-2618 HCl is an orally bioavailable, potent, and selective small-molecule inhibitor of KIT and PDGFRα kinases, with specific activity against clinically relevant drug-resistant mutations (e.g., KIT D816V, PDGFRα D842V) [1][2]
The compound targets oncogenic KIT/PDGFRα signaling, which drives the pathogenesis of systemic mastocytosis (SM), mast cell leukemia (MCL), acute myeloid leukemia (AML), and gastrointestinal stromal tumors (GIST) [1][2] DCC-2618 HCl blocks downstream signaling pathways (PI3K/AKT, RAS/ERK) critical for cell proliferation and survival, leading to growth inhibition and apoptosis in mutant cells [1] Preclinical data support the clinical development of DCC-2618 HCl for the treatment of SM-related hematologic malignancies, including MCL and AML, which are often refractory to conventional therapies [2] DCC-2618 HCl exhibits favorable pharmacokinetic properties (good oral bioavailability, moderate half-life, high plasma protein binding) and a favorable toxicity profile, supporting its use as an oral therapeutic agent [1] |
| 相关CAS号 |
1442472-39-0; 1225278-16-9
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| 外观&性状 |
Solid
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| 别名 |
DCC-2618 hydrochloride; DCC 2618 HCl; DCC2618; Ripretinibhydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
![]() DCC-2618 and its active metabolite DP-5439 inhibit proliferation of neoplastic mast cells.Haematologica.2018 May;103(5):799-809. th> |
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![]() DCC-2618 inhibits phosphorylation of KIT and other targets in neoplastic mast cells.Haematologica.2018 May;103(5):799-809. td> |
Effects of DCC-2618 on anti-IgE-induced histamine release from normal basophils.Haematologica.2018 May;103(5):799-809. td> |
![]() DCC-2618 and DP-5439 induce apoptosis in neoplastic mast cells.Haematologica.2018 May;103(5):799-809. th> |
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![]() Effects of DCC-2618 and DP-5439 on proliferation and survival of acute myeloid leukemia (AML) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML).Haematologica.2018 May;103(5):799-809. td> |