| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 靶点 |
Hepatic protection, antithrombotic, anti-inflammatory, profibrinolytic, anti-ischemic
Defibrotide does not have a single defined molecular target but exerts its effects through multiple mechanisms involving the vascular endothelium. It binds to and protects endothelial cells from damage, inhibits platelet aggregation, and promotes fibrinolysis through modulation of tissue plasminogen activator and thrombomodulin. The compound also exhibits anti-inflammatory effects by reducing cytokine release and leukocyte adhesion to endothelial cells, and protects against ischemia-reperfusion injury. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
地夫布肽钠通过激动腺苷A1和A2受体，限制炎症介质的释放并降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的生成，从而发挥抗炎作用[1]。地夫布肽钠通过增加前列腺素I2和E2的合成并抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的活性，防止血小板聚集并促进纤维蛋白溶解[1]。此外，地夫布肽钠促进组织因子途径抑制剂（TF-1）的合成，同时降低组织因子的生成，从而减少外源性凝血级联反应的激活和纤维蛋白沉积[1]。地夫布肽钠可预防肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导的内皮细胞损伤以及氟达拉滨诱导的内皮细胞活化和死亡[1]。体外研究表明，地夫布肽能够保护内皮细胞免受各种损伤，包括化疗药物、氧化应激和炎症细胞因子。它通过调节组织型纤溶酶原激活剂和血栓调节蛋白，抑制血小板聚集并促进纤维蛋白溶解。该化合物还能降低内皮细胞上黏附分子的表达，从而减少白细胞的黏附和跨内皮迁移。这些作用使其具有抗血栓、抗炎和内皮保护作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在腹腔内注射（ic）凝血酶（100 μg/kg）之前，腹腔内注射（ic）地夫布肽钠（64 mg/kg 推注，随后以 64 mg/kg/h 的速度持续输注 1 小时）可显著降低凝血酶在兔体内产生颅内血栓栓塞的能力[2]。在兔体内，静脉内注射（iv）地夫布肽（64 mg/kg 推注，随后以 64 mg/kg/h 的速度持续输注 1 小时）后再静脉内注射（iv）凝血酶，可显著减少放射性标记血小板在胸腔循环中的可逆性积聚[2]。在小鼠中，预先静脉注射地夫布罗肽（150-175 mg/kg）可显著降低静脉注射人凝血酶（1250 μg/kg）后动物的死亡率[2]。
在体内，地夫布罗肽已在静脉闭塞性疾病、缺血再灌注损伤和炎症性疾病的临床前模型中显示出疗效。临床研究表明，地夫布罗肽可提高造血干细胞移植后重度肝静脉闭塞病/肝窦阻塞综合征（VOD/SOS）患者的生存率。该化合物已被证实能够恢复肝窦血流，降低肝酶升高，并改善多器官功能。此外，它还被研究用于预防高危患者发生VOD的潜力。 |
| 酶活实验 |
由于地夫罗肽是由寡核苷酸组成的混合物，因此体外酶/受体结合试验难以进行。然而，已利用放射性标记的地夫罗肽开展了内皮细胞结合研究，证实其与细胞表面受体的结合。这些研究已鉴定出内皮细胞上介导其保护作用的结合位点。此外，还利用标准酶活性测定方法表征了该化合物与组织型纤溶酶原激活剂和血栓调节蛋白的相互作用。
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| 细胞实验 |
体外细胞研究采用内皮细胞培养物（例如，人脐静脉内皮细胞，HUVECs）。将细胞用不同浓度的地纤苷（通常为μg/mL至mg/mL范围）处理，并暴露于化疗药物、氧化应激或炎症细胞因子等损伤因子。研究终点包括细胞活力、细胞凋亡、黏附分子表达和炎症介质释放。通过测量通透性或跨内皮电阻来评估内皮屏障功能。
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| 动物实验 |
地夫布肽可溶于生理盐水，用于体内研究[2]
1. 向兔颈动脉内注射牛凝血酶（100 u kg-1）可诱导颅内血管内持续积累111铟标记的血小板，持续3小时。 2. 在颈内动脉内注射凝血酶（100 u kg-1）之前，先向兔颈动脉内注射地夫布肽（64 mg kg-1推注，随后1小时内以64 mg kg-1 h-1的速度持续输注），可显著降低凝血酶在兔中诱导颅内血栓栓塞的能力。 3. 在兔体内静脉注射凝血酶（20 u kg⁻¹）可诱导放射性标记血小板可逆性地聚集于胸腔循环中。若在静脉注射凝血酶前先静脉注射地夫罗肽（64 mg kg⁻¹推注，随后以 64 mg kg⁻¹ h⁻¹ 的速度持续输注 1 小时），则可显著降低这种聚集。相反，该处理对二磷酸腺苷（ADP；20 μg kg⁻¹，静脉注射）或血小板活化因子（PAF；50 ng kg⁻¹，静脉注射）诱导的血小板聚集无显著影响。 4. 静脉注射一氧化氮合酶抑制剂NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME；10 mg kg-1）可增强低剂量凝血酶（10 u kg-1，静脉注射）诱导的兔肺血管内血小板聚集。预先注射地夫布罗肽（64 mg kg-1推注，随后以64 mg kg-1 h-1持续静脉输注1小时）可显著消除这种增强作用。5. 静脉注射人凝血酶（1250 u kg-1）可导致小鼠死亡，而预先注射地夫布罗肽（150-175 mg kg-1，静脉注射）可显著降低小鼠的死亡率。相反，静脉注射胶原蛋白（1.25 mg kg-1）加肾上腺素（75 μg kg-1）诱导的死亡不受地纤肽预处理的显著影响。 6. 在小鼠中，地纤肽的抑制作用在同时使用纤维蛋白溶解抑制剂氨甲环酸（100 mg kg-1，静脉注射）后消失，但在使用环氧合酶抑制剂阿司匹林（300 mg kg-1，腹腔注射）后不受影响。 7. 在小鼠中，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA；1 mg kg-1，静脉注射）或普通肝素（10 u kg-1，静脉注射）可增强地纤肽对凝血酶诱导的血栓栓塞的保护作用。 8. 结果表明： 地纤肽可能对凝血酶诱导的血栓栓塞具有抗血栓活性，至少在小鼠中，这种活性可能部分是通过诱导纤溶途径介导的[2]。 体内动物实验在啮齿动物的肝静脉闭塞病（VOD）、缺血再灌注损伤和炎症模型中进行。地纤肽以不同剂量通过静脉注射给药。终点指标包括生存率、肝功能检查、肝组织病理学检查和炎症标志物测定。在VOD模型中，该化合物已被证明可以减少肝窦阻塞并改善肝功能。药效学研究评估了其对凝血、纤溶和内皮功能的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服给药后的生物利用度为 58-70%，而肠外给药（静脉和肌肉注射）后的生物利用度为 100%。生物半衰期 t1/2-α = 分钟（大鼠为 10-20 分钟）；t1/2-β = 数小时。 地夫罗肽的药代动力学特性包括寡核苷酸混合物的分子量范围为 13,000-20,000 Da。该化合物经静脉给药，半衰期为数小时。它主要在肝脏代谢，并通过肾脏排泄。该化合物可溶于水和生理盐水（例如，>5 mg/mL）。建议以粉末形式储存于 -20°C 以确保长期稳定性。临床给药通常基于体重。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
除治疗相关的SOS特征外，地氟利特治疗未引起血清转氨酶升高或具有临床意义的肝损伤。在一项针对356名接受造血干细胞移植（HCT）的儿童的地氟利特预防SOS的试验中，接受地氟利特治疗的儿童与未接受治疗的儿童相比，出血、胃肠道不适和肝损伤等严重不良事件的发生率相似。概率评分：E（不太可能是具有临床意义的急性肝损伤的原因）。 临床试验的地氟利特毒理学数据表明，其耐受性通常良好。最常见的不良事件包括低血压、腹泻、恶心和呕吐。出血并发症罕见，但已有报道。地氟利特的使用不具有显著的全身抗凝作用。对地氟利特或其任何成分过敏的患者禁用该化合物。只有在潜在益处大于潜在风险的情况下，才应考虑在孕期和哺乳期使用。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
地夫布罗肽是一种源自猪黏膜DNA的单链寡脱氧核苷酸混合物的钠盐。它已被证实具有抗血栓、抗炎和抗缺血特性（但无显著的全身抗凝活性）。它在多个国家以商品名Dasovas (FM)、Noravid和Prociclide上市。在美国，它于2016年3月以商品名Defitelio获批上市。地夫布罗肽是一种源自猪肠黏膜的单链寡脱氧核苷酸的复杂混合物，具有抗血栓和纤溶活性，用于治疗造血干细胞移植(HCT)后严重的肝窦阻塞综合征(SOS)。地夫布罗肽也曾用于治疗严重肝损伤患者，治疗期间未观察到血清转氨酶升高加重或出现具有临床意义的特定肝损伤病例。地夫布肽是一种源自猪肠黏膜的单链寡脱氧核苷酸混合物，具有抗血栓、溶栓和纤溶活性。给药后，尽管其确切的作用机制尚未完全阐明，但地夫布肽可诱导前列腺素I2 (PGI2)、E2 (PGE2) 和前列环素的释放，并降低内皮细胞上黏附分子的表达。这可舒张血管平滑肌，防止血小板相互黏附以及黏附于内皮细胞，从而保护血管内皮。地夫布肽可增强组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA) 的活性，并降低纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1) 的活性。本品可增强纤溶酶活性，预防血栓形成并溶解血栓。
另见：地夫布肽钠（注：已移至此处）。 适应症 本品适用于治疗造血干细胞移植（HSCT）后伴有肾功能或肺功能障碍的严重肝静脉闭塞（VOD），也称为肝窦阻塞综合征（SOS）。 FDA标签 作用机制 本品似乎通过增加前列腺素I2、E2和前列环素的水平，改变血小板活性，增强组织型纤溶酶原激活剂（TPA）的功能，并降低TPA抑制剂的活性，从而预防血栓形成并帮助溶解血栓。前列腺素I2可舒张血管平滑肌，防止血小板相互黏附。前列腺素E2在一定浓度下也能抑制血小板聚集。此外，近期研究表明，本品还具有抗炎和抗缺血作用。然而，目前尚不清楚这些作用是否可应用于临床（例如，用于治疗缺血性卒中）。 地夫布肽钠也称为Defitelio（商品名）、Dasovas、Noravid和Prociclide。其UNII标识符为L7CHH2B2J0。该化合物以粉末形式供应，应在推荐条件下储存。它适用于治疗造血干细胞移植后伴有肾或肺功能障碍的严重肝静脉闭塞病（VOD/SOS）。推荐剂量为6.25 mg/kg，每6小时一次，以2小时静脉输注的方式给药。 |
| 分子量 |
13-20 (KDa)
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|---|---|
| CAS号 |
83712-60-1
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| 相关CAS号 |
83712-60-1(sodium);1118915-78-8 (free acid);1402907-09-8 (disodium);1118915-79-9 (monosodium);
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| PubChem CID |
135565962
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| 外观&性状 |
Powder form
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
773
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| 别名 |
Defibrotide;1118915-78-8; UNII-E1942E7K32; STA-1474; UNII-E1942E7K32; 5-Hydroxy-2-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl dihydrogen phosphate; E1942E7K32; Defibrotide sodium
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Soluble in H2O or saline (e.g. >5 mg/mL)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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