| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Prodrug of ganetespib
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| 体外研究 (In Vitro) |
持续的HSP90抑制导致体外客户端蛋白的持久不稳定；然而，短暂暴露需要>10倍的药物才能产生类似的效果[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，KIT在单剂量HSP90i后迅速降解，但在一天内恢复到基线水平。HSP90水平在HSP90i暴露16小时后增加并稳定，在随后的近期暴露后没有升高，提供了稳定蛋白质的伴侣蛋白的功能库，并为HSP90i再暴露提供了更大的治疗活性的手段。在KIT或EGFR驱动的小鼠肿瘤模型中，与D1治疗相比，在第1天和第2天给予的HSP90i（D1/D2）显示出增加的生物活性。在一项MCT犬试验中，与D1和D1/D4方案相比，D1/D2给药HSP90i与KIT持续下调、50%的客观有效率和100%的临床获益率相关。
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| 酶活实验 |
HSP90结合测定。[1]
H1975细胞在RPMI-1640和10%FBS中培养，以每孔3×105个细胞的密度接种在6孔板中。24小时后，按指示用ganetespib处理细胞，并在37°C下孵育。细胞在冷PBS中洗涤两次，然后在冷HSP90结合缓冲液（20mM HEPES pH 7.3、1mM EDTA、100mM KCl、5mM MgCl、0.01%v/v NP-40、0.5mg/mL牛丙种球蛋白、1mM TCEP）中裂解，在冰上孵育10分钟，然后进行三次冷冻/解冻循环。通过在14000 x g下离心来澄清裂解物。为了去除未结合的ganetespib，将裂解物通过40K MWCO尺寸的排除柱。为了滴定未被占据的HSP90结合位点，将10μM的氘化形式的甘尼特spib（D3甘尼特Spib）添加到洗脱液中，并在4°C下孵育2小时，然后通过尺寸排除柱以去除未结合的D3甘尼特斯pib。通过BCA蛋白质测定法对流经的总蛋白质进行定量，并将所有样品稀释至1 mg/mL。通过LC/MS-MS测量ganetespib和D3的浓度。使用Phenomenex Kinetex柱（C18，30×2.1 mm，2.6µm），每个样品的运行时间为3.5分钟。使用以下方程来计算与HSP90结合的ganetespib的百分比（HSP90占有率）：[ganetespib]/（[ganetespib]+[D3-ganetespip]）x100[1]。 |
| 细胞实验 |
蛋白质印迹[1]
在体外测定之后，将肿瘤细胞在冰上的裂解缓冲液中破坏10分钟。为了进行药效学分析，切除异种移植物肿瘤（平均体积为100-200 mm3），切成两半，并在液氮中快速冷冻。使用FastPrep-24匀浆器和裂解基质a将每个肿瘤片段裂解在0.5mL裂解缓冲液中。通过离心澄清裂解物，并在转移到硝化纤维素膜之前通过SDS-PAGE解析等量的蛋白质。用起始阻断T20阻断缓冲液阻断膜，并用指示的抗体进行免疫印迹。抗体-抗原复合物使用奥德赛系统（LI-COR）进行可视化。 |
| 动物实验 |
7-12周龄的雌性CB.17（SCID）小鼠饲养于无特定病原体（SPF）环境中，所有体内实验操作均经Synta Pharmaceuticals公司机构动物护理和使用委员会批准。人GIST882细胞由Jonathan Fletcher博士（Dana Farber癌症研究所）提供，并以10 × 10⁶个细胞/只的密度皮下植入小鼠体内。荷瘤小鼠（肿瘤体积约110 mm³）随机分为8组，分别静脉注射赋形剂或ganetespib（溶于DRD溶液，即10% DMSO、18% Cremophor RH 40和3.6%葡萄糖），给药方案如文中所示。人H1975非小细胞肺癌（NSCLC）细胞购自ATCC，经筛选可稳定表达HIF-1α-LUC报告基因，并以10 × 10⁶个细胞/只的密度植入小鼠体内。将已形成肿瘤（约143 mm³）的小鼠随机分为4组，每组4只，并按照所示方案，通过静脉注射给予赋形剂或以DRD配制的ganetespib。使用游标卡尺测量每个肿瘤的宽度（W）、长度（L）和厚度（T），并使用公式V=0.5236(LWT)计算肿瘤体积（V）。肿瘤生长抑制率的测定方法如前所述。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服给药后的生物利用度为 58-70%，而肠外给药（静脉和肌肉注射）的生物利用度为 100%。 生物半衰期 t1/2-α = 分钟（大鼠为 10-20 分钟）；t1/2-β = 数小时 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
地夫罗肽治疗与血清转氨酶升高或除其治疗的SOS特征之外的临床明显肝损伤病例无关。在一项针对356名接受造血干细胞移植（HCT）的儿童进行的地夫罗肽预防SOS的试验中，接受地夫罗肽治疗的儿童与未接受治疗的儿童相比，出血、胃肠道不适和肝损伤等严重不良事件的发生率相似。 可能性评分：E（不太可能是临床明显急性肝损伤的原因）。 |
| 参考文献 |
[1]. Consecutive Day HSP90 Inhibitor Administration Improves Efficacy in Murine Models of KIT-Driven Malignancies and Canine Mast Cell Tumors. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6396-6407.
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| 其他信息 |
地夫布罗肽是源自猪黏膜DNA的单链寡脱氧核苷酸混合物的钠盐。它已被证实具有抗血栓、抗炎和抗缺血特性（但无显著的全身抗凝作用）。它在多个国家以商品名Dasovas (FM)、Noravid和Prociclide销售。在美国，它于2016年3月获批，商品名为Defitelio。
地夫布罗肽是一种源自猪肠黏膜的单链多脱氧核苷酸的复杂混合物，具有抗血栓和促纤溶活性，用于治疗造血干细胞移植(HCT)后严重的窦状隙阻塞综合征(SOS)。地夫布肽用于治疗重度肝损伤患者，治疗期间未发现血清转氨酶升高加重，也未发现与临床上明显的特异性肝损伤病例相关。 地夫布肽是一种源自猪肠黏膜的单链寡脱氧核苷酸混合物，具有抗血栓、溶栓和纤溶活性。给药后，尽管其确切的作用机制尚未完全阐明，但地夫布肽可诱导前列腺素I2 (PGI2)、E2 (PGE2) 和前列环素的释放，并降低内皮细胞上黏附分子的表达。这可使血管平滑肌松弛，并阻止血小板相互黏附以及黏附于内皮细胞。从而保护血管内皮。地夫罗肽可增加组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）活性，并降低纤溶酶原激活剂抑制剂-1活性。本品可增强纤溶酶活性，防止血栓形成并溶解血栓。 另见：地夫布肽钠（注释已移至）。 药物适应症 适用于治疗造血干细胞移植（HSCT）后伴有肾或肺功能障碍的严重肝静脉闭塞病（VOD），也称为肝窦阻塞综合征（SOS）。 FDA标签 作用机制 本品似乎通过增加前列腺素I2、E2和前列环素的水平，改变血小板活性，增强组织型纤溶酶原激活剂的功能，并降低组织型纤溶酶原激活剂抑制剂的活性，从而防止血栓形成并帮助溶解血栓。前列腺素I2可舒张血管平滑肌，防止血小板相互黏附。前列腺素E2在一定浓度下也能抑制血小板聚集。此外，近期研究表明，该药物还具有额外的抗炎和抗缺血活性。目前尚不清楚后者的疗效是否可用于临床（例如，治疗缺血性卒中）。 药效学 地夫布肽是一种从哺乳动物器官中提取的脱氧核糖核酸衍生物，已被开发用于治疗多种血管疾病。它似乎能增强纤溶，并可能具有抗血栓、抗动脉粥样硬化和抗缺血作用，这可能是由于其能够选择性地提高前列腺素I2和E2的水平，并增强组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的活性，同时降低纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI）的活性。地夫布肽有静脉注射剂、肌注剂和口服剂等多种剂型，可用于长期治疗。 |
| 分子式 |
C20H21N4O6P
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|---|---|
| 分子量 |
444.378
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| 精确质量 |
444.12
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| 元素分析 |
C, 54.06; H, 4.76; N, 12.61; O, 21.60; P, 6.97
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| CAS号 |
1118915-78-8
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| 相关CAS号 |
1402907-09-8 (disodium);1118915-79-9 (monosodium);1118915-78-8 (free acid);83712-60-1(sodium);
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| PubChem CID |
135565962
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
1.987
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| tPSA |
152.41
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
773
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(C)C1=CC(=C(C=C1OP(=O)(O)O)O)C2=NN=C(N2C3=CC=C4C(=C3)C=CN4C)O
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| InChi Key |
JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H21N4O6P/c1-11(2)14-9-15(17(25)10-18(14)30-31(27,28)29)19-21-22-20(26)24(19)13-4-5-16-12(8-13)6-7-23(16)3/h4-11,25H,1-3H3,(H,22,26)(H2,27,28,29)
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| 化学名 |
5-hydroxy-2-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl dihydrogen phosphate
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| 别名 |
STA-1474; ganetespib-prodrug; STA 1474; STA-9090 prodrug; STA1474; STA9090 prodrug
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2503 mL | 11.2516 mL | 22.5033 mL | |
| 5 mM | 0.4501 mL | 2.2503 mL | 4.5007 mL | |
| 10 mM | 0.2250 mL | 1.1252 mL | 2.2503 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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