Topoisomerase I ( IC50 = 0.8 μM ); Topoisomerase II ( IC50 = 2.67 μM ); Daunorubicins/Doxorubicins; HIV-1; - DNA topoisomerase II (inhibits enzyme activity by stabilizing the cleavable complex) [1]

体外活性：阿霉素是一种蒽环类抗生素，通常被认为在两个基本水平上发挥其抗肿瘤活性：改变 DNA 并产生自由基，通过 DNA 损伤引发癌细胞凋亡。阿霉素可以通过插入 DNA 链来阻断 DNA 的合成，并抑制 DNA 拓扑异构酶 II (TOP2)。当细胞快速增殖并表达高水平 TOP2 时，阿霉素最有效。此外，多柔比星还可以通过产生神经酰胺（通过激活 p53 或其他下游途径（例如 JNK）促进细胞凋亡）、丝氨酸苏氨酸蛋白酶降解 Akt、线粒体释放细胞色素 c、增加 FasL（死亡受体 Fas/CD95 配体）来触发细胞凋亡。 ) mRNA 的产生，以及自由基的产生。用 GSNO（亚硝基谷胱甘肽）预处理可抑制多柔比星耐药乳腺癌细胞系 MCF7/Dx 的耐药性，同时增强蛋白质谷胱甘肽化和多柔比星在细胞核中的积累。阿霉素诱导的 G2/M 检查点阻滞归因于细胞周期蛋白 G2 (CycG2) 表达升高以及共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 以及 ATM 和 Rad3 相关 (ATR) 信号通路中蛋白质的磷酸化修饰。阿霉素抑制 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)，导致 SIRT1 功能障碍、p53 积累以及小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 和心肌细胞的细胞死亡增加，而 AMPK 的预抑制可进一步使其敏化。阿霉素引起显着的热休克反应，并且抑制或沉默热休克蛋白可增强阿霉素在神经母细胞瘤细胞中的凋亡作用。在没有可测量的蛋白酶体抑制的情况下，纳摩尔多柔比星治疗神经母细胞瘤细胞会导致一组特定蛋白质发生剂量依赖性过度泛素化，并导致泛素化酶（如乳酸脱氢酶和 α-烯醇酶）活性丧失，其蛋白质泛素化模式与蛋白酶体抑制剂硼替佐米相似，表明阿霉素也可能通过破坏蛋白质来发挥作用。细胞测定：用增加浓度的阿霉素（0.1、0.3、0.5和1.0 μg/ml，分别等于0.17、0.52、0.85和1.71 μM）处理H9c2细胞2小时，或用0.3 μg/ml（等于0.52μM）的阿霉素在不同的时间点。 Doxorubicin 以时间和剂量依赖性方式诱导 AMPKα (Thr 172) 及其下游乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC、Ser 79) 强烈磷酸化。 AMPKα 磷酸化在多柔比星处理 1 小时后变得明显，并进一步持续至少 6 小时。 LKB1（AMPK 可能的上游激酶）在 H9c2 细胞中也被阿霉素激活。

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- 多柔比星（Doxorubicin）通过稳定酶-DNA可切割复合物抑制DNA拓扑异构酶II，导致DNA双链断裂及随后的细胞周期停滞和凋亡。它对多种癌细胞系具有细胞毒性， potency因细胞类型而异[1]
- 多柔比星（Doxorubicin）抑制人DNA拓扑异构酶I，IC50为16 μM，通过超螺旋DNA的松弛程度测定。与对拓扑异构酶II的作用相比，这种抑制作用较弱[3]
- 与辛伐他汀联合使用时，多柔比星（Doxorubicin）对人癌细胞系（MCF-7、HT-29、HepG2）表现出协同细胞毒性。该组合比单独使用任一药物更有效地降低细胞活力，在不同浓度比例下均观察到协同效应[4]
- 多柔比星（Doxorubicin）增强Apo2L/TRAIL在前列腺癌细胞系（PC-3、DU145）中的细胞毒性。与单独使用任一药物相比，联合处理增加凋亡，表现为caspase-3活性增强和膜联蛋白V染色增加[5]
- 多柔比星偶联的抗HIV-1包膜抗体在体外抑制HIV-1复制，降低受感染T细胞中的病毒p24抗原水平。该偶联物选择性靶向表达病毒包膜蛋白的受感染细胞，将对未感染细胞的毒性降至最低[7]

在体内，阿霉素与腺病毒 MnSOD (AdMnSOD) 加 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 (BCNU) 联合使用，在减少 MB231 肿瘤体积和延长小鼠存活方面具有最大效果。尽管其使用受到其产生的慢性和急性毒副作用的限制，但阿霉素对于治疗乳腺癌和食道癌、儿童实体瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤以及霍奇金和非霍奇金淋巴瘤至关重要。

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- 在前列腺癌异种移植模型（裸鼠中植入PC-3细胞）中，多柔比星（Doxorubicin）（2 mg/kg，腹腔注射，每周一次）与Apo2L/TRAIL（15 mg/kg，静脉注射，每周两次）的联合处理比单独使用任一药物显著减少肿瘤生长。该组合还延长生存期且不增加全身毒性[5]
- 在大鼠中，多柔比星（Doxorubicin）诱导心脏毒性，表现为左心室功能障碍、血清心肌肌钙蛋白I水平升高以及组织病理学变化（心肌空泡化、纤维化）。这些效应具有剂量依赖性，较高的累积剂量（3周内15 mg/kg）导致更严重的损伤[6]
- 多柔比星偶联的抗HIV-1抗体降低HIV-1感染的人源化小鼠的病毒载量。给予该偶联物（腹腔注射）导致血浆HIV-1 RNA水平和淋巴组织中的病毒复制显著降低[7]

在0-2.0微M阿霉素存在下，用超螺旋pHC624 DNA通过酶滴定定量测定纯化的人DNA拓扑异构酶I。在溴化乙锭存在下，通过琼脂糖凝胶电泳解析超螺旋和松弛的DNA，并通过扫描微密度法定量超螺旋DNA转化为松弛DNA的百分比。在不同浓度的阿霉素下测量DNA拓扑异构酶I活性的抑制。阿霉素抑制酶活性的IC50值（抑制总活性50%所需的浓度）为0.8微M。柔红霉素是一种结构相关的蒽环类抗肿瘤药物，也观察到类似的抑制作用。这些结果表明，蒽环类药物在体内引起DNA损伤和细胞毒性的浓度下抑制人DNA拓扑异构酶I活性[3]。

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- 拓扑异构酶II抑制实验：将重组人拓扑异构酶II与超螺旋质粒DNA和不同浓度的多柔比星（Doxorubicin）孵育。通过琼脂糖凝胶电泳分析反应混合物以评估DNA松弛。通过测量蛋白质变性后的DNA断裂来检测可切割复合物的形成[1]
- 拓扑异构酶I抑制实验：将人拓扑异构酶I与超螺旋DNA和多柔比星（Doxorubicin）（0.1-100 μM）孵育。通过琼脂糖凝胶电泳观察DNA松弛程度，并基于抑制50%酶活性所需的浓度计算IC50[3]

然后将三个 96 孔 U 形底微孔板与 160 μL 的 Hela 细胞悬浮液（3×10⁴ 细胞/mL）一起在完全湿润的环境中于 37°C 下孵育 24 小时。 5% CO₂。在板 1 中，在 200 μL 终体积中加入连续稀释的阿霉素（20 μL；终浓度，0.1-2 μM）和辛伐他汀（20 μL；终浓度，0.25-2 μM），然后再孵育 72 小时。将 40 μL 每种药物的连续稀释液（阿霉素或辛伐他汀）添加到板 2 和 3 中。24 小时孵育期后，吸出培养基并在 PBS 中清洗细胞。然后，为了达到 200 μL 的最终体积，添加其他药物 (40 μL) 的系列稀释液，并将混合物孵育 48 小时。采用由阿霉素和辛伐他汀组成的单独阳性对照（每孔 40 μL），而阴性对照仅由溶剂处理的细胞组成。将 20 μL MTT 溶液（PBS 中的 5 mg/mL）添加到每个孔中，并将细胞孵育三小时以评估细胞存活率。然后，将150μL DMSO加入到培养基中，并反复吹打溶液以完全溶解甲臜晶体。在下一步中，ELISA 酶标仪测量 540 nm 处的吸光度。使用四个或八个孔进行三种测定，每种药物浓度一种测定。阿霉素的细胞毒性/细胞抑制作用被量化并表示为相对活力（％对照）。假设阴性对照中 100% 的细胞将存活。 * 相对活力=（背景吸光度-实验吸光度）/（背景吸光度-未处理对照吸光度）×100%[4]。

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- 细胞毒性实验（与辛伐他汀联合）：将人癌细胞（MCF-7、HT-29、HepG2）接种在96孔板中，并用多柔比星（Doxorubicin）（0.01-10 μM）单独处理、辛伐他汀（0.1-100 μM）单独处理或它们的组合处理。72小时后，使用比色法测量细胞活力，并计算联合指数（CI）以确定协同作用[4]
- 凋亡实验（与Apo2L/TRAIL联合）：用多柔比星（Doxorubicin）（0.1-1 μM）和/或Apo2L/TRAIL（10-100 ng/ml）处理前列腺癌细胞（PC-3、DU145）24-48小时。通过caspase-3活性测定和膜联蛋白V-FITC染色结合流式细胞术评估凋亡[5]
- HIV-1抑制实验：用多柔比星偶联的抗包膜抗体（0.1-10 μg/ml）处理HIV-1感染的T细胞72小时。通过培养上清液中的p24抗原ELISA测量病毒复制[7]

小鼠：使用3至4周龄的雄性无胸腺裸鼠。将PC3细胞（4×10⁶）经侧腹皮下注射至小鼠体内。当异种移植瘤体积达到约100 mm³时，将肿瘤小鼠随机分配至各治疗组，每组5至6只。使用数字游标卡尺测量肿瘤大小，并根据公式“体积=宽度²×长度×0.52”计算肿瘤体积，其中宽度指肿瘤的短边。治疗方案按处方规定，分别给予赋形剂（含0.1% BSA的PBS）、阿霉素（2–8 mg/kg）、Apo2L/TRAIL（500 μg/只）或4 mg/kg阿霉素与500 μg Apo2L/TRAIL的混合物。多柔比星采用全身给药，而Apo2L/TRAIL则采用瘤内或全身给药。每种疗法仅需一次给药。每天观察小鼠，注意是否存在嗜睡、毛发凌乱等不良反应。结果显示，小鼠对治疗反应良好。每个数据点均计算平均值±标准误（SEM）。采用学生t检验分析各治疗组之间的差异。当P值小于0.05时，差异被认为具有统计学意义。实验对象：30岁男性。共10种多柔比星给药方案——多柔比星方案1（n=10）、多柔比星方案2（n=10）和多柔比星方案3（n=10）——随机分配给体重250-300克的Sprague-Dawley大鼠。所有治疗方案的多柔比星总剂量均为10 mg/kg。方案一中，腹腔注射一次阿霉素（10 mg/kg）。方案二中，连续十天腹腔注射阿霉素（10 mg/kg）。方案二中，每隔十天腹腔注射一次阿霉素（1 mg/kg），共注射十次。方案三中，每周腹腔注射一次阿霉素，剂量为每公斤体重2毫克，持续五周。只要每组至少有三只大鼠，在首次阿霉素治疗前以及开始治疗后每周一次，对所有存活动物测量血压和心脏功能。

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- 前列腺癌异种移植模型：将PC-3细胞皮下植入裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，小鼠接受阿霉素（2 mg/kg，腹腔注射，每周一次）、Apo2L/TRAIL（15 mg/kg，静脉注射，每周两次）或二者联合治疗，疗程 3 周。每周测量两次肿瘤体积，并监测小鼠的生存情况 [5]。
- 心脏毒性模型：大鼠每周接受一次阿霉素（2.5 mg/kg，腹腔注射），持续 6 周（累积剂量 15 mg/kg），或生理盐水（对照组）。分别于第 2、4 和 6 周通过超声心动图（左心室射血分数、短轴缩短率）评估心脏功能。检测血清心肌肌钙蛋白I水平，并采集心脏组织进行组织病理学分析[6]
- HIV-1感染的人源化小鼠：小鼠感染HIV-1后，每周一次腹腔注射阿霉素偶联的抗包膜抗体（5 mg/kg），持续3周。采集血浆和淋巴组织，通过RT-PCR检测病毒RNA水平[7]

吸收、分布和排泄
在艾滋病相关卡波西肉瘤患者中，给予10 mg/m2脂质体阿霉素后，计算得出Cmax和AUC值分别为4.12 ± 0.215 μg/mL和277 ± 32.9 μg/mL•h。
大约40%的剂量在5天内出现在胆汁中，而同期仅有5%至12%的药物及其代谢物出现在尿液中。在尿液中，7天内回收的阿霉素剂量不足3%。
阿霉素的稳态分布容积范围为809 L/m²至1214 L/m²。
阿霉素的血浆清除率范围为324 mL/min/m²至809 mL/min/m²，主要通过代谢和胆汁排泄。阿霉素的清除率也存在性别差异，男性高于女性（1088 mL/min/m² vs. 433 mL/min/m²）。在给予剂量范围为 10 mg/m² 至 75 mg/m² 的盐酸多柔比星后，2 岁以上儿童的血浆清除率估计为 1540 mL/min/m²，2 岁以下婴儿的血浆清除率估计为 813 mL/min/m²。未包封的盐酸多柔比星在胃酸中不稳定，动物研究表明该药物几乎不被胃肠道吸收。该药物对组织具有极强的刺激性，因此必须静脉给药。在患有艾滋病相关卡波西肉瘤的患者中，静脉输注单次10或20 mg/m²剂量的脂质体盐酸阿霉素后，15分钟输注后血浆中阿霉素（主要与脂质体结合）的平均峰浓度分别为4.33或10.1 μg/mL，30分钟输注后分别为4.12或8.34 μg/mL。在患有艾滋病相关卡波西肉瘤的成人患者中，静脉输注40 mg/m²剂量的脂质体盐酸阿霉素15分钟后，血浆峰浓度平均为20.1 μg/mL。
非包封（常规）盐酸阿霉素表现出线性药代动力学特征；聚乙二醇稳定的脂质体盐酸阿霉素在10-20 mg/m²的剂量范围内也表现出剂量比例线性药代动力学特征。据报道，脂质体包裹的阿霉素在50 mg/m²剂量下的药代动力学呈非线性。预计在50 mg/m²剂量下，其消除半衰期将比20 mg/m²剂量下更长，清除率将更低，血浆浓度-时间曲线下面积的增加幅度将大于剂量比例。将盐酸阿霉素包封于聚乙二醇（PEG）稳定的（隐形）脂质体中，可显著改变其与传统静脉制剂（即未包封药物）相比的药代动力学，导致药物在周围组织中的分布减少，在卡波西肉瘤病灶中的分布增加，以及血浆清除率降低。
常规注射给药的阿霉素广泛分布于血浆和组织中。静脉注射后仅30秒，即可在肝脏、肺、心脏和肾脏中检测到阿霉素。阿霉素可被细胞吸收并与细胞成分结合，尤其是核酸。常规静脉注射给药的盐酸阿霉素的分布容积约为700-1100升/平方米。未包封的多柔比星与血浆蛋白的结合率约为 50-85%……
静脉注射脂质体包裹的多柔比星盐酸盐后，其在卡波西肉瘤病灶中的分布程度高于在健康皮肤中的分布程度。单次静脉注射 20 mg/m² 脂质体包裹的多柔比星盐酸盐后，卡波西肉瘤病灶中的多柔比星浓度比健康皮肤中的浓度高 19 倍（范围：3-53 倍）；然而，该研究并未考虑病灶或健康皮肤中的血药浓度。此外，静脉注射脂质体包裹的阿霉素后，其在卡波西肉瘤病灶中的分布量比静脉注射同等剂量的常规（非包裹）阿霉素高5.2-11.4倍。脂质体包裹增强阿霉素在卡波西肉瘤病灶中分布的机制尚未完全阐明，但已有研究表明，含有胶体金作为标记物的类似聚乙二醇（PEG）稳定脂质体能够进入动物体内的卡波西肉瘤样病灶。脂质体也可能通过卡波西肉瘤内皮细胞间隙渗出。药物进入病灶后，脂质体降解并使其在原位变得可渗透，药物很可能在局部释放。
有关多柔比星（共16种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
多柔比星可通过三种代谢途径进行代谢：单电子还原、双电子还原和脱糖基化。然而，大约一半的剂量以原形从体内排出。双电子还原是多柔比星的主要代谢途径。在该代谢途径中，阿霉素经多种酶还原为仲醇阿霉素醇，这些酶包括醇脱氢酶[NADP(+)]、羰基还原酶[NADPH]1、羰基还原酶[NADPH]3和醛酮还原酶1家族成员C3。胞质和线粒体中的多种氧化还原酶促进单电子还原，生成阿霉素半醌自由基。这些酶包括线粒体和胞质NADPH脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶。该半醌代谢物可被重新氧化为阿霉素，但同时会产生活性氧（ROS）和过氧化氢。导致阿霉素相关不良反应（尤其是心脏毒性）的主要原因是该途径产生的活性氧（ROS），而非阿霉素半醌的形成。脱糖基化是一条次要的代谢途径，仅占阿霉素代谢的1%至2%。在胞质NADPH醌脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和NADPH-细胞色素P450还原酶的催化下，阿霉素可被还原为阿霉素脱氧苷元或水解为阿霉素羟基苷元。
非包膜阿霉素经NADPH依赖性醛酮还原酶代谢为亲水性的13-羟基代谢物阿霉素醇，后者具有抗肿瘤活性，是阿霉素的主要代谢产物；这些还原酶存在于大多数细胞中，甚至可能存在于所有细胞中，尤其是在红细胞、肝脏和肾脏中。虽然尚未完全确定，但阿霉素醇似乎也是该药物心脏毒性作用的罪魁祸首。据报道，静脉注射单次10～50 mg/m²剂量的聚乙二醇稳定脂质体包裹的盐酸阿霉素后，血浆中阿霉素醇的浓度极低或无法检测（即0.8～26.2 ng/mL）；目前尚不清楚这种脂质体包裹的蒽环类药物是否比传统（非包裹）药物的心脏毒性更低，并且目前针对非包裹药物的常规预防措施也应适用于脂质体制剂。使用聚乙二醇（PEG）稳定脂质体注射剂后，观察到阿霉素主要代谢物的血浆浓度显著降低或消失，这表明药物在循环过程中可能并未从脂质体中大量释放，或者部分阿霉素可能被释放，但阿霉素醇的消除速率远高于释放速率；未用PEG稳定脂质体包裹的盐酸阿霉素则代谢为阿霉素醇。
其他无治疗活性的代谢物包括难溶于水的苷元，如阿霉素酮（阿霉素）和7-脱氧阿霉素酮（17-脱氧阿霉素），以及它们的结合物。这些苷元在微粒体中通过NADPH依赖的细胞色素还原酶介导的氨基糖部分裂解而形成。多柔比星经酶促还原为7-脱氧苷元是其发挥细胞毒性作用的关键，因为该过程会产生羟自由基，从而导致广泛的细胞损伤和死亡。对于非包封的多柔比星，给药后5分钟内，血浆中超过20%的药物以代谢物的形式存在；30分钟后达到70%；4小时后达到75%；24小时后达到90%。……目前已鉴定出至少6种代谢物，其中最主要的是阿霉素醇。该产物是由存在于白细胞和红细胞（推测也存在于恶性组织中）的酶对C13位酮基进行还原反应生成的。
阿霉素可转化为阿霉素醇、苷元和其他衍生物。
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阿霉素可通过三种代谢途径进行代谢：单电子还原、双电子还原和脱糖基化。然而，大约一半的剂量以原形从体内排出。双电子还原生成阿霉素醇，一种仲醇。该途径被认为是主要的代谢途径。单电子还原由多种氧化还原酶催化，生成阿霉素半醌自由基。这些酶包括线粒体和胞质NADPH脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶。脱糖基化是次要的代谢途径（1-2%的剂量通过此途径代谢）。由此产生的代谢产物是脱氧苷元或羟基苷元，分别通过还原或水解形成。可能参与此途径的酶包括黄嘌呤氧化酶、NADPH-细胞色素P450还原酶和胞质NADPH脱氢酶。
排泄途径：40%的剂量在5天内经胆汁排出。5-12%的药物及其代谢物在同一时间段内经尿液排出。尿液中回收的剂量中，阿霉素醇的含量不足3%。
半衰期：末端半衰期 = 20 - 48 小时。

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生物半衰期
阿霉素的末端半衰期为 20 至 48 小时。阿霉素的分布半衰期约为 5 分钟。对于脂质体制剂，在 AIDS 相关卡波西肉瘤患者中，10 mg/m² 阿霉素的第一相半衰期和第二相半衰期分别计算为 4.7 ± 1.1 小时和 52.3 ± 5.6 小时。
未包封的阿霉素及其代谢物的血浆浓度呈双相或三相下降。在三相模型的第一阶段，未包封的阿霉素迅速代谢，推测是通过肝脏首过效应。大部分代谢似乎在给药前就已完成。在三相模型中，未包封的阿霉素及其代谢物迅速分布到血管外间隙，阿霉素的血浆半衰期约为0.2-0.6小时，其代谢物的血浆半衰期约为3.3小时。随后，阿霉素及其代谢物的血浆浓度维持在相对较长的水平，这可能是由于组织结合所致。在第二阶段，未包封的阿霉素的血浆半衰期为16.7小时，其代谢物的血浆半衰期为31.7小时。在双相模型中，据报道初始分布半衰期平均约为 5-10 分钟，末端消除半衰期平均约为 30 小时。
脂质体包裹的盐酸阿霉素的血浆浓度似乎以双相方式下降。在艾滋病相关卡波西肉瘤患者中，静脉注射单次10～40 mg/m²剂量的盐酸多柔比星脂质体后，多柔比星的初始血浆半衰期（t1/2α）平均为3.76～5.2小时，而末端消除半衰期（t1/2β）平均为39.1～55小时。
约5分钟的初始分布半衰期表明多柔比星被组织快速吸收，而其从组织中缓慢消除则体现在20～48小时的末端半衰期上。
患者体内阿霉素的血浆半衰期约为17小时，而其代谢物的血浆半衰期约为32小时。

毒性概述
阿霉素通过多种已提出的机制发挥抗有丝分裂和细胞毒活性：阿霉素通过插入碱基对之间与DNA形成复合物，并通过稳定DNA-拓扑异构酶II复合物来抑制拓扑异构酶II活性，从而阻止拓扑异构酶II催化的连接-再连接反应中的再连接部分。

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毒性数据
LD50：21800 ug/kg（皮下注射，大鼠）（A308）

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相互作用
文献中有许多报道描述了阿霉素与紫杉醇联合用药时心脏毒性增加。两项已发表的研究报告显示，先输注紫杉醇 24 小时，再输注多柔比星 48 小时，会导致多柔比星清除率显著降低，并比反向给药顺序导致更严重的粒细胞减少症和口腔炎。
在一项已发表的研究中，对晚期恶性肿瘤（ECOG PS<2）患者静脉注射高剂量（24 小时内高达 10 克）孕酮，同时静脉注射固定剂量的多柔比星（60 毫克/平方米）。观察到阿霉素诱导的中性粒细胞减少症和血小板减少症加重。
一项关于维拉帕米对小鼠阿霉素急性毒性影响的研究表明，维拉帕米可使心脏中阿霉素的初始峰浓度升高，并导致心脏组织退行性改变的发生率和严重程度增加，从而缩短小鼠的生存期。
环孢素与阿霉素联用可能导致阿霉素和阿霉素醇的AUC均增加，这可能是由于母体药物清除率降低和阿霉素醇代谢减少所致。文献报道表明，环孢素与阿霉素联用会导致比单独使用阿霉素更严重且持续时间更长的血液毒性。也有报道称出现昏迷和/或癫痫发作。
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非人类毒性值
大鼠腹腔注射 LD50 16 mg/kg
大鼠静脉注射 LD50 12.6 mg/kg
小鼠口服 LD50 570 mg/kg
小鼠腹腔注射 LD50 10,700 ug/kg
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- 阿霉素可诱导大鼠心脏毒性，其特征为左心室功能下降、心肌肌钙蛋白I升高以及心肌组织病理学改变（空泡化、纤维化），累积剂量为15 mg/kg时即可观察到[6]
- 阿霉素的血浆蛋白结合率约为75-85%[1]

[1]. Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy.Nat Rev Cancer. 2009 May;9(5):338-50.

[2]. Synthesis, cytotoxicity, and DNA topoisomerase II inhibitory activity of benzofuroquinolinediones. Bioorg Med Chem. 2007 Feb 15;15(4):1651-8.

[3]. Doxorubicin inhibits human DNA topoisomerase I. Cancer Chemother Pharmacol. 1992;30(2):123-5.

[4]. Cytotoxic evaluation of doxorubicin in combination with simvastatin against human cancer cells. Res Pharm Sci. 2010 Jul;5(2):127-33.

[5]. Doxorubicin increases the effectiveness of Apo2L/TRAIL for tumor growth inhibition of prostate cancerxenografts. BMC Cancer. 2005 Jan 7;5:2.

[6]. Doxorubicin cardiotoxicity in the rat: an in vivo characterization. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2007 Jul;46(4):20-32.

[7]. Elimination of HIV-1 infection by treatment with a doxorubicin-conjugated anti-envelope antibody. AIDS. 2006;20(15):1911-1915.

治疗用途
抗生素；抗肿瘤药
阿霉素已成功用于治疗多种播散性肿瘤，例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤和支气管癌，其中小细胞组织学类型对阿霉素的反应最为显著。/美国产品标签包含/
阿霉素还适用于原发性乳腺癌切除术后出现腋窝淋巴结转移的女性患者的辅助治疗。 /美国产品标签包含/
多柔比星脂质体（DOXIL）是一种蒽环类拓扑异构酶抑制剂，适用于铂类化疗失败后的卵巢癌。/美国产品标签包含/
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药物警告
/黑框警告/ 警告：心肌病。使用盐酸多柔比星可能导致心肌损伤，包括急性左心室衰竭。心肌病的风险与累积暴露量成正比，当每3周给药一次，累积剂量为300 mg/m²至500 mg/m²时，心肌病的发生率在1%至20%之间。合并使用心脏毒性药物会进一步增加心肌病风险。在接受盐酸多柔比星治疗前以及治疗期间和治疗后，应定期评估左心室射血分数（LVEF）。
/黑框警告/ 警告：继发性恶性肿瘤。接受蒽环类药物（包括盐酸多柔比星）治疗的患者中，继发性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的发生率较高。
/黑框警告/ 警告：药物外渗和组织坏死。盐酸多柔比星外渗可导致严重的局部组织损伤和坏死，需要广泛切除受累区域并进行植皮。应立即停止用药并对受累区域进行冰敷。
/黑框警告/ 警告：严重骨髓抑制。可能发生严重的骨髓抑制，导致严重感染、感染性休克、需要输血、住院治疗甚至死亡。
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药效学
多柔比星是一种细胞毒性、非细胞周期特异性蒽环类抗生素。它通常被认为通过嵌入DNA结构来破坏DNA结构，从而产生DNA链断裂和损伤，发挥抗肿瘤作用。它不仅会改变细胞的转录组，DNA结构修复失败还会启动细胞凋亡途径。此外，多柔比星的嵌入还会干扰拓扑异构酶II、DNA聚合酶和RNA聚合酶等重要酶的活性，导致细胞周期停滞。最后，多柔比星还会产生细胞毒性活性氧，造成细胞损伤。

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- 阿霉素是一种蒽环类化疗药物，广泛用于癌症治疗。其主要作用机制是抑制DNA拓扑异构酶II，导致DNA损伤和细胞死亡。它对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤有效，但其应用受限于心脏毒性[1]。
- 阿霉素可与抗体（例如，抗HIV-1包膜抗体）偶联，实现靶向递送，从而增强对特定细胞（例如，HIV-1感染细胞）的疗效，同时降低脱靶毒性[7]。

C27H29NO11

543.52

543.17

C, 59.66; H, 5.38; N, 2.58; O, 32.38.

23214-92-8

31703

Deep-red to black solid powder

1.61 g/cm3

205ºC

443.8ºC

9.64E-28mmHg at 25°C

1.709

1.503

206.07

6

12

5

39

977

6

[H][C@@]1(O[C@H]2C[C@](O)(C(CO)=O)CC(C2=C3O)=C(O)C4=C3C(C5=C(OC)C=CC=C5C4=O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)C1

AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N

InChI=1S/C27H29NO11/c1-10-22(31)13(28)6-17(38-10)39-15-8-27(36,16(30)9-29)7-12-19(15)26(35)21-20(24(12)33)23(32)11-4-3-5-14(37-2)18(11)25(21)34/h3-5,10,13,15,17,22,29,31,33,35-36H,6-9,28H2,1-2H3/t10-,13-,15-,17-,22+,27-/m0/s1

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

Adriamycin; Hydroxydaunorubicin; ADR; DOX. Code name: FI106; chloridrato de doxorrubicina. Adriamycin; Adriacin; Adriblastina; Adriblastine; Adrimedac; DOXOCELL; Doxolem; Doxorubin; Farmiblastina; Rubex. Abbreviations: ADM; Adria;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。