| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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描述: 恩多昔芬是他莫昔芬的活性代谢产物，是一种强效且选择性的雌激素受体拮抗剂，在治疗对早期激素治疗反应不佳的患者方面显示出良好的前景。在MCF-7细胞中，恩多昔芬表现出抗雌激素特性，并降低E2诱导的PR表达。恩多昔芬还能抑制ER-α的转录活性，并阻止雌激素诱导的乳腺癌细胞生长。恩多昔芬显著降低MCF7、HS 578T和BT-549细胞的细胞分裂速率。此外，与他莫昔芬相比，恩多昔芬对PKC活性的抑制作用高出四倍。
| 靶点 |
Aromatase; ERα
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| 体外研究 (In Vitro) |
羟基化他莫昔芬代谢产物内多昔芬作为雌激素受体拮抗剂的效力约为他莫昔芬的100倍。这表明，内多昔芬（而非4-羟基他莫昔芬）除了对雌激素受体具有转录相关作用外，还能导致雌激素受体α降解[1]。内多昔芬是一种强效抗雌激素，可导致乳腺癌细胞的雌激素受体α降解。此外，研究表明，即使在他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬存在的情况下，内多昔芬仍能抑制雌激素诱导的乳腺癌细胞增殖并阻断雌激素受体α的转录活性[2]。在 10 μM 浓度下，多昔芬显著抑制所有乳腺癌细胞系的生长，但 MDAMB-468 细胞系仅受到中等程度的抑制。在 10 μM 浓度下，多昔芬对 MCF7、HS 578T 和 BT-549 细胞的细胞毒性作用相当显著。虽然低浓度（0.01-1 μM）内昔芬的抑制作用不如 10 μM 浓度强，但所有测试细胞在 100 μM 浓度下均死亡[2]。用内昔芬（100 nmol/L，处理 24 小时）处理 MCF7、T47D、Hs578T-ERα 和 U2OS-ERα 细胞可降低 ERα 蛋白水平，与 ICI 类似，而他莫昔芬和 4-羟基他莫昔芬可稳定 ERα。N-去甲基他莫昔芬未观察到显著变化。在Ishikawa子宫内膜癌细胞中，内啡肽不降低ERα蛋白水平。[2]
- 在MCF7细胞中进行的浓度依赖性研究表明，浓度在10至1000 nmol/L之间的内啡肽可增强ERα蛋白的降解；浓度低于1 nmol/L则不影响ERα水平。[2] - 使用100 nmol/L内啡肽进行的时间进程研究表明，处理6小时内ERα蛋白水平显著降低。[2] - 使用蛋白酶体抑制剂MG132（25 μmol/L预处理1小时，然后共同处理8小时）可阻断内啡肽诱导的ERα降解，表明该降解依赖于蛋白酶体。 [2] 在MCF7细胞中，先用他莫昔芬（300 nmol/L）、4-羟基他莫昔芬（7 nmol/L）和N-去甲基他莫昔芬（700 nmol/L）的组合预处理4小时，再用内啡肽（100–1000 nmol/L）处理20小时，可观察到ERα蛋白水平显著降低。低浓度内啡肽（20–40 nmol/L）不会诱导ERα降解。[2] 在Hs578T细胞中进行的ERα表达载体和ERE-荧光素酶报告基因的瞬时转染实验表明，内啡肽抑制雌激素诱导的ERE活性。他莫昔芬、4-羟色胺 (4-HT) 和 NDT 的组合可轻微降低雌激素反应元件 (ERE) 的活性，但添加高浓度内多昔芬 (100–1000 nmol/L) 可完全阻断 ERE 的激活，而低浓度 (20–40 nmol/L) 的效果较差。[2] - MCF7 细胞的实时 RT-PCR 显示，高浓度内多昔芬可完全阻断或显著降低雌激素诱导的双调蛋白 (amphiregulin) 和 c-Myc 的表达。他莫昔芬、4-HT 和 NDT 的组合不能阻断雌激素对这些基因的激活，但添加高浓度内多昔芬 (100–1000 nmol/L) 可以，而低浓度 (20–40 nmol/L) 则不能。[2] - MCF7 细胞增殖实验（处理 8 天）显示，雌激素可显著促进细胞增殖。他莫昔芬、4-羟色胺 (4-HT) 和 NDT 的组合可轻微降低细胞增殖率。添加内啡肽 (Endoxifen) 则呈现剂量反应关系：低浓度 (20–40 nmol/L) 可显著抑制雌激素诱导的细胞生长，而高浓度 (100–1000 nmol/L) 则可完全阻断或显著抑制这种反应。在 Ishikawa 细胞中，1 nmol/L 的雌激素不会显著增加细胞增殖；在雌激素以及他莫昔芬、4-HT 和 NDT 的组合存在下，1000 nmol/L 的内啡肽可导致细胞增殖轻微但显著的下降，而较低浓度 (20–100 nmol/L) 则无此作用。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在雌性大鼠试验中，口服内多昔芬可迅速吸收并遍布全身。与服用他莫昔芬的大鼠相比，服用内多昔芬的大鼠体内内多昔芬的血药浓度峰值（Cmax）高出1500%，暴露量（AUC0–∞）高出787%。连续28天，每日一次口服2、4和8 mg/kg剂量的内多昔芬是安全的，并且能够逐渐抑制雌性小鼠体内人乳腺肿瘤异种移植瘤的生长[2]。
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| 细胞实验 |
ERα蛋白的Western blotting分析：将细胞（MCF7、T47D、Hs578T-ERα、U2OS-ERα、Ishikawa）接种于12孔板中，并用指定的ER配体处理24小时。对于Hs578T-ERα或U2OS-ERα细胞，加入强力霉素（100 ng/mL）以诱导ERα表达。对于蛋白酶体抑制实验，细胞先用DMSO溶剂或25 μmol/L MG132预处理1小时，再用ER配体处理8小时。处理后，用PBS洗涤细胞，并用Laemmli缓冲液制备细胞提取物。使用抗ERα抗体（HC-20）或Flag特异性抗体检测ERα蛋白；以微管蛋白作为上样对照。采用增强化学发光法显色。 [2]
- 实时定量RT-PCR：将MCF7细胞接种于100 mm培养皿中，并按所示方法处理24小时。使用Trizol试剂提取总RNA。取500 ng总RNA，使用iScript cDNA合成试剂盒进行反转录。使用针对amphiregulin（正向引物：GGGAGTGAGATTTCCCCTGT，反向引物：AGCCAGGTATTTGTGGTTCG）和c-Myc（正向引物：GCCACGTCTCCACACATCAG，反向引物：TCTTGGCAGCAGGATAGTCCT）的特异性引物进行实时定量PCR。使用人TATA结合蛋白的对照引物。[2] - 细胞增殖实验：将MCF7和Ishikawa细胞在含10%三重活性炭处理的血清培养基中培养3天，然后以每孔2000个细胞的密度接种于96孔板中，并按所示方法每48小时进行一次处理。首次处理后8天，使用发光细胞活力检测试剂盒，按照制造商的方案检测细胞增殖情况。[2] - 瞬时转染和荧光素酶活性检测：将亲代Hs578T细胞接种于12孔板中，并使用转染试剂，以每孔250 ng的ER-TK-荧光素酶报告基因构建体和每孔250 ng的ERα表达构建体（PCDNA4/TO Flag ERα）进行三重复转染。转染后，按指示处理细胞24小时，然后裂解细胞，并取等量提取物检测荧光素酶活性。[2] |
| 动物实验 |
小鼠：将30至40毫克的MCF-7人乳腺肿瘤组织块（取自体内传代）皮下植入6周龄雌性无胸腺NCr-nu/nu小鼠右侧腹部附近。第0天为肿瘤组织块植入日。在植入肿瘤组织块前一天，每只小鼠颈背部皮下植入0.72毫克17β-雌二醇60天缓释片，以支持雌激素依赖性MCF-7肿瘤的生长。肿瘤组织块植入后第13天（即开始治疗日），观察到单个肿瘤生长至75至196立方毫米不等。通过随机分组，从总共36只荷瘤小鼠中设立一个对照组（每组12只小鼠）和四个治疗组（每组6只小鼠）。肿瘤植入后第13天，患者每天接受一次灌胃给药，持续28天，同时每天两次分别给予三种不同剂量的恩多昔芬（2、4和8 mg/kg）或他莫昔芬（10 mg/kg），两次给药间隔3小时。所有治疗组的给药剂量均为0.2 mL/10 g体重，保持不变。从治疗第一天开始，每周两次测量皮下肿瘤大小并称量动物体重。研究于第58天结束。通过计算肿瘤重量翻倍两次的中位时间来确定肿瘤生长中位值的总体延迟。此外，在第41天（最后一次治疗后1天）和第58天（研究结束当天），通过比较治疗组和对照组的肿瘤重量中位数（T/C ≥ 100%），对肿瘤治疗效果进行额外评估[2]。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
代谢/代谢物
奈多昔芬在人体内的已知代谢物包括奈多昔芬O-葡萄糖醛酸苷和奈多昔芬O-硫酸盐。奈多昔芬是4-羟基他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的已知人体代谢物。 内多昔芬由N-去甲基他莫昔芬在肝脏中经CYP2D6介导的氧化生成。[2] - 每日服用20毫克他莫昔芬的女性，平均稳态血浆浓度为：他莫昔芬335 nmol/L，4-羟基他莫昔芬7.4 nmol/L，N-去甲基他莫昔芬695 nmol/L。 [2] - 血浆中恩多昔芬的浓度因CYP2D6活性而异：快代谢者通常为90 nmol/L (±40 nmol/L)，中间代谢者为40–60 nmol/L，慢代谢者<30 nmol/L。[2] - CYP2D6多态性和药物诱导的CYP2D6抑制会显著降低人体内恩多昔芬的浓度。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
4-羟基-N-去甲基他莫昔芬是一种芪类化合物。
恩多昔芬是他莫昔芬的代谢产物，它通过靶向雌激素受体α（ERα）使其被蛋白酶体降解，从而发挥强效抗雌激素的作用，阻断ERα的转录活性，并抑制雌激素诱导的乳腺癌细胞增殖。与稳定ERα的他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬不同，恩多昔芬促进ERα的降解。[2] - 恩多昔芬的作用具有浓度依赖性，在CYP2D6代谢能力较弱的人群中，其浓度并不显著。高浓度（100–1000 nmol/L）模拟CYP2D6代谢能力较强的人群，其作用强于低浓度（20–40 nmol/L）模拟CYP2D6代谢能力较弱的人群。 [2]临床观察显示，CYP2D6代谢受损的女性服用他莫昔芬期间乳腺癌复发的风险显著升高，这支持了内啡肽（Endoxifen）是他莫昔芬在ER阳性乳腺癌中发挥疗效的主要代谢产物的理论。[2]该研究提示，CYP2D6基因分型可用于个体化内分泌治疗，并且内啡肽（Endoxifen）或相关化合物可开发为ER阳性乳腺癌患者的替代药物。[2] |
| 分子式 |
C₂₅H₂₇NO₂
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|---|---|
| 分子量 |
373.48738
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| 精确质量 |
373.204
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| CAS号 |
110025-28-0
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| 相关CAS号 |
Endoxifen (Z-isomer);112093-28-4;Endoxifen Z-isomer hydrochloride;1032008-74-4;Endoxifen hydrochloride;1197194-41-4;Endoxifen (E-isomer);114828-90-9;Endoxifen E-isomer hydrochloride;1197194-61-8;Endoxifen-d5;1185244-45-4
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| PubChem CID |
10090750
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid
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| 密度 |
1.099g/cm3
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| 沸点 |
519.3ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
267.9ºC
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| 蒸汽压 |
2.1E-11mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.598
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| LogP |
5.75
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| tPSA |
41.49
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
467
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC/C(C1=CC=CC=C1)=C(C2=CC=C(O)C=C2)/C3=CC=C(OCCNC)C=C3
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| InChi Key |
MHJBZVSGOZTKRH-OCOZRVBESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H27NO2/c1-3-24(19-7-5-4-6-8-19)25(20-9-13-22(27)14-10-20)21-11-15-23(16-12-21)28-18-17-26-2/h4-16,26-27H,3,17-18H2,1-2H3/b25-24+
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| 化学名 |
4-[(E)-1-[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol
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| 别名 |
Endoxifen
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6774 mL | 13.3872 mL | 26.7745 mL | |
| 5 mM | 0.5355 mL | 2.6774 mL | 5.3549 mL | |
| 10 mM | 0.2677 mL | 1.3387 mL | 2.6774 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04315792 | Recruiting | Drug: Endoxifen Drug: Placebo oral tablet |
Bipolar I Disorder | Jina Pharmaceuticals Inc. | March 23, 2020 | Phase 3 |
| NCT05607004 | Recruiting | Drug: exemestane Drug: (Z)-endoxifen |
Breast Neoplasms Invasive Breast Cancer |
Atossa Therapeutics, Inc. | February 14, 2023 | Phase 2 |
| NCT01273168 | Active Recruiting |
Drug: Z-Endoxifen | Gynecologic Desmoid |
National Cancer Institute (NCI) |
March 1, 2011 | Phase 1 |
| NCT01327781 | Active Recruiting |
Drug: Endoxifen Hydrochloride Other: Pharmacological Study |
HER2/Neu Positive Recurrent Breast Carcinoma |
National Cancer Institute (NCI) |
March 25, 2011 | Phase 1 |
| NCT05068388 | Recruiting | Drug: Z-Endoxifen Drug: Placebo |
Breast Density | Atossa Therapeutics, Inc. | December 21, 2021 | Phase 2 |
CIMBA hydrochloride
SRC-1 NR box peptide acetate
ER ligand-12
Diethylstilbestrol diphosphate
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