Angiotensin II receptor type 1 (AT1 receptor)

本研究证明ZD 7155是一种有效的竞争性AT1拮抗剂。使用氯沙坦作为AT1受体拮抗剂的参考，我们发现ZD 7 155在拮抗血管紧张素11诱导的升压作用方面比氯沙坦强大约十倍。对豚鼠肾上腺膜的结合实验表明，ZD 7155以浓度依赖的方式从其结合位点置换（'251）-血管紧张素I1（Wong等人，1992）。此外，在离体豚鼠回肠中，ZD 7155有效地将血管紧张素I1剂量反应曲线向右移动，最大反应明显降低（Oldham等人，1993）[1]。

ZD 7155 和氯沙坦在清醒的 SD 大鼠中充当竞争性拮抗剂，导致血管紧张素 II 的升压反应曲线向右移动。根据在清醒 SD 大鼠上进行的实验，ZD 7155 在抑制血管紧张素 II 诱导的升压反应方面也比氯沙坦（240 ng/kg；10 分钟输注）有效约十倍。此外，对清醒大鼠进行的一项研究表明，静脉注射剂量为 1.082 μmol/kg 的 ZD 7155 和 240 ng/kg 血管紧张素 II（在 10 分钟输注期间）。在清醒 SHR 中静脉推注 ZD 7155（1.082 mumol/kg）和氯沙坦（6.495 mumol/kg）的研究表明，这两种化合物均具有显着的降压作用[1]。

实验设置：[1]
动物模型：本研究采用Sprague-Dawley大鼠。
对照组处理：给予生理盐水作为对照组，以便与血管紧张素II 1型受体拮抗剂进行比较。
给药：
ZD 7155以1.082 pmol/kg的剂量静脉推注给药。
氯沙坦以两种不同的剂量给药：2.165 pmol/kg和6.495 pmol/kg。

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实验方案[1]
由动脉脉搏触发的心率计记录心率（以次/分计）。通过这些数据，分析平均基础血压到最大峰值的升高，并以平均动脉血压值之差（AMAP）表示。本研究还分析了升压反应的持续时间。所有实验均使用血管紧张素I1。血管紧张素I1溶解于含0.5%牛血清白蛋白的生理盐水中，并通过静脉导管以10分钟的输注方式给药。在剂量范围实验中，血管紧张素I1以递增剂量从53.3 ng/kg·min·L递增至12.8 pg/kg·min·L，每次输注间隔30分钟。每种AT1受体拮抗剂均设置五个递增剂量，每组3-6只动物。本研究评估了AT1受体拮抗剂ZD 7155和氯沙坦对血管紧张素I1（240 ng/kg）诱导的平均动脉压（MAP）和基础血压升高的抑制作用。将ZD 7155以1.082 pmol kg⁻¹（0.51 mg kg⁻¹）的剂量经颈静脉快速注射至清醒的Sprague-Dawley大鼠体内。作为对照化合物，氯沙坦的静脉注射剂量为2.165至6.495 pmol kg⁻¹（1.0至3.0 mg kg⁻¹）。生理盐水作为ZD 7155和氯沙坦的对照。每个剂量水平的AT1受体拮抗剂均分析了7只动物。AT1受体拮抗剂在首次注射血管紧张素11前5分钟给药[1]。

[1]. Comparative cardiovascular effects of the angiotensin II type 1 receptor antagonists ZD 7155 and losartan in the rat. J Pharm Pharmacol. 1996 Aug;48(8):829-33.

结合实验表明，ZD 7155是一种强效的血管紧张素II 1型受体拮抗剂。本研究在正常血压和高血压大鼠中对这种新型化合物进行了研究。比较了ZD 7155与参考药物氯沙坦的降压效力和持续时间。在清醒的正常血压Sprague-Dawley (SD)大鼠和清醒的自发性高血压大鼠(SHR)中，研究了这两种化合物对血管紧张素II诱导的升压作用的抑制作用。通过直接动脉内记录获得动脉血压和心率(HR)。向清醒大鼠静脉输注血管紧张素II，剂量范围为53.3 ng-12.8 μg kg-1 min-1。 ZD 7155 以 1.082 μmol kg⁻¹ (0.51 mg kg⁻¹) 的单次静脉注射剂量给药，氯沙坦以 2.165 和 6.495 μmol kg⁻¹ (1.0 和 3.0 mg kg⁻¹) 的单次静脉注射剂量给药。在清醒的 SD 大鼠中，ZD 7155 和氯沙坦均表现为竞争性拮抗剂，使血管紧张素 II 的升压反应曲线右移。在清醒的 SD 大鼠中进行的实验还表明，ZD 7155 抑制血管紧张素 II 诱导的升压反应（240 ng kg⁻¹；10 分钟输注）的效力约为氯沙坦的十倍。此外，清醒大鼠实验表明，当以1.082 μmol kg⁻¹的剂量静脉注射ZD 7155，并以240 ng kg⁻¹的剂量静脉输注血管紧张素II（10分钟内持续输注）时，ZD 7155可抑制血管紧张素II诱导的升压反应约24小时。在清醒自发性高血压大鼠（SHR）中进行的实验表明，以1.082 μmol kg⁻¹的剂量静脉注射ZD 7155和氯沙坦（6.495 μmol kg⁻¹）均能显著降低血压。这些结果表明，ZD 7155是一种强效的血管紧张素II 1型受体拮抗剂，其抑制血管紧张素II诱导的升压反应的效力约为氯沙坦的十倍。此外，ZD 7155 可抑制血管紧张素 II 诱导的升压反应长达 24 小时，并且在自发性高血压大鼠 (SHR) 中，ZD 7155 可产生显著且持久的降压作用。[1] 在清醒大鼠中进行的实验表明，ZD 7155 除了具有强效的 AT1 受体拮抗作用外，还能持续抑制血管紧张素 II 诱导的升压反应。ZD 7155 可显著抑制该反应约 24 小时，而氯沙坦的作用持续时间则明显较短。因此，ZD 7155 具有强效长效 AT1 受体拮抗剂的药理学特征。目前已有多种选择性合成 AT1 受体拮抗剂可供使用（MacFadyen & Reid 1994）。竞争性和非竞争性药物均已被开发和表征。此外，与氯沙坦不同，这些化合物大多并非前药。联苯咪唑类AT1受体激动剂的构效关系研究表明，位于芳环邻位的游离羧基官能团至关重要。如氯沙坦和ZD 7155（图I）所示，用带负电荷的四唑基团取代该羧基官能团，可显著增强化合物与AT1受体位点的亲和力（Chiu等，1990a，b）。正如目前已有的选择性AT1受体拮抗剂所证明的那样，氢供体或氢受体基团似乎对与AT1受体位点的功能性相互作用至关重要。在Sprague-Dawley大鼠模型中，ZD 7155诱导了显著且持久的降压作用。单次静脉注射ZD 7155（1.082 pmol kg⁻¹）和氯沙坦（6.495 pmol kg⁻¹）均能显著降低自发性高血压大鼠（SHR）的血压。AT1受体拮抗剂的降压作用在静脉注射后30分钟即可观察到，且6小时后平均动脉压（MAP）仍显著降低1%和20%，降幅相似。氯沙坦和ZD 7155口服给药也有效（Oldham等，1993；Timmermans等，1993），且每日重复口服氯沙坦不会产生耐药性（Timmermans等，1993）。除了降低血压外，AT1受体拮抗剂（如氯沙坦）可能抑制分离的平滑肌细胞对血管紧张素I1的“生长反应”，因为这种反应似乎依赖于AT1受体亚型（Timmermans等，1993）。与血管紧张素转换酶抑制剂类似，阻断AT1受体位点也被证明能有效逆转高血压动物模型中的心脏肥大（Timmermans等，1993）。总之，本文数据表明，ZD 7155作为一种AT1受体拮抗剂，在抑制血管紧张素I1诱导的升压反应方面更有效，并且在自发性高血压大鼠（SHR）中产生的降压作用比参考化合物氯沙坦更持久。

C26H26N6O

438.52

C, 60.48; H, 4.85; Cl, 8.11; N, 19.24; O, 7.32

151801-76-2

146709-78-6

9826191

Solid powder

87.7

2

5

6

34

653

0

ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H21ClN6O2/c1-2-3-8-18-24-20(23)19(22(30)31)29(18)13-14-9-11-15(12-10-14)16-6-4-5-7-17(16)21-25-27-28-26-21/h4-7,9-12H,2-3,8,13H2,1H3,(H,30,31)(H,25,26,27,28)

1-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carboxylic acid

146709-78-6; ZD 7155 hydrochloride; ZD 7155(hydrochloride); 151801-76-2; zd7155; ZD7155 hydrochloride; 1,6-Naphthyridin-2(1H)-one, 5,7-diethyl-3,4-dihydro-1-[[2'-(2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-, hydrochloride (1:1); 5,7-DIETHYL-3,4-DIHYDRO-1-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-YL)[1,1'-BIPHENYL]-4-YL]METHYL]-1,6-NAPHTHYRIDIN-2(1H)-ONE HYDROCHLORIDE;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。