Endogenous Metabolite; folic acid receptor; Modulation of monoaminergic systems [2]

为了阻止染色体断裂和DNA低甲基化，叶酸钠是必不可少的[1]。

叶酸 (50 mg/kg 腹腔注射 × 7天) 显著减少小鼠强迫游泳(p < 0.01)和悬尾试验不动时间(p < 0.05)，显示抗抑郁作用 [2]
叶酸补充 (5 mg/kg 饮食) 预防低蛋白饮食孕鼠后代肝脏基因表达异常 [3]
在具有这种行为的小鼠模型中，叶酸钠（10、50 或 100 mg/kg；口服）表现出类似抗抑郁的作用 [2]。适应新环境的小鼠不会表现出叶酸钠（1、10 nmol/位点）的任何精神兴奋作用[2]。在幼鼠中，口服叶酸钠（1、5 mg/kg）可抑制肝基因表达的表观遗传变化 [3]。

肾细胞毒性：HK-2细胞用叶酸(0-100 μM)处理24小时。MTT法检测活力，DCFH-DA探针测ROS，JC-1染色评估线粒体膜电位，Western blot分析蛋白表达 [Free Radic Biol Med. 2020 Jul;154:18-32.]

动物/疾病模型： 30-40 克瑞士小鼠 [2]
剂量： 10、50、100 毫克/千克
给药途径： 口服
实验结果： 强迫游泳试验 (FST) 中不动时间减少 (F324=11.21)，悬尾试验 (TST) 中不动时间显著增加 (F3,20=5.71)。

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动物/疾病模型： 30-40 克瑞士小鼠 [2]
剂量： 1-10 nmol/位点
给药途径： 脑室内注射
实验结果： 小鼠强迫游泳试验 (F3,22=12.31) 和悬尾试验 (F3,22=5.50) 不动时间减少。

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动物/疾病模型： 未交配的雌性Wistar大鼠[3]
剂量： 1、5 mg/kg（180 g/kg蛋白质加1 mg/kg叶酸或90 g/kg酪蛋白加1、5 mg/kg叶酸）
给药途径： 口服
实验结果： 预防子代肝脏基因表达的表观遗传修饰。

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抗抑郁研究：小鼠每日腹腔注射叶酸（50 mg/kg，溶于生理盐水），持续7天。末次给药后30分钟进行行为学测试[2]
表观遗传学研究：妊娠大鼠在整个妊娠期饲喂低蛋白饮食（8%酪蛋白）±添加叶酸（5 mg/kg）的饮食。 34日龄时分析子代肝脏[3]

吸收、分布和排泄
叶酸主要在小肠近端被迅速吸收。天然存在的结合型叶酸在被吸收前，会在胃肠道内经酶促还原为叶酸。口服叶酸后，约15至30分钟即可在血浆中检测到叶酸；通常在1小时内达到峰值浓度。
在少数健康成年人中，单次口服100微克叶酸后，尿液中仅检测到痕量药物。一项研究中，口服5毫克叶酸，另一项研究中，口服40微克/公斤体重，均导致约50%的剂量出现在尿液中。单次口服15毫克叶酸后，尿液中回收的剂量高达90%。大部分代谢产物在6小时后出现在尿液中；通常在24小时内完全排泄。少量口服叶酸也可从粪便中排出。哺乳期母亲的乳汁中也含有叶酸。
四氢叶酸衍生物分布于全身组织，但主要储存在肝脏。
口服叶酸后，叶酸可迅速从胃肠道吸收；该维生素主要在小肠近端吸收。
包括叶酸在内的单谷氨酸形式的叶酸，通过饱和的pH依赖性过程转运通过小肠近端。较高剂量的蝶酰单谷氨酸（包括叶酸）则通过非饱和的被动扩散过程吸收。蝶酰单谷氨酸的吸收效率高于蝶酰多谷氨酸。
口服后，血液中叶酸活性峰值出现在30至60分钟内。空腹服用合成叶酸时，其生物利用度几乎达到100%。食物中天然叶酸的生物利用度约为50%，而餐后服用合成叶酸的生物利用度则在85%至100%之间。血浆中约三分之二的叶酸与蛋白质结合。……当服用药理剂量的叶酸时，血浆中会检测到大量未代谢的叶酸。肝脏储存着体内超过50%的叶酸，约6至14毫克。人体叶酸总量约为 12 至 28 毫克。
有关叶酸（共 11 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
叶酸在肝脏中经二氢叶酸还原酶 (DHFR) 代谢为辅因子二氢叶酸 (DHF) 和四氢叶酸 (THF)。
叶酸在肝脏和血浆中（在抗坏血酸存在下）经二氢叶酸还原酶转化为其代谢活性形式（四氢叶酸）。
吸收 1 毫克或更少的叶酸后，大部分在肝脏中被还原和甲基化为 N-甲基四氢叶酸……。
叶酸被肝脏吸收并代谢为多聚谷氨酸衍生物。 （主要为蝶酰五谷氨酸），通过叶酸多聚谷氨酸合成酶的作用而生成。……叶酸多聚谷氨酸从肝脏释放到体循环和胆汁中。当从肝脏释放到循环中时，多聚谷氨酸形式被γ-谷氨酰水解酶水解并重新转化为单谷氨酸形式。

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抗抑郁研究：小鼠连续7天每天腹腔注射叶酸（50 mg/kg，溶于生理盐水）。在末次给药后30分钟进行行为学测试[2]
表观遗传学研究：妊娠大鼠在整个妊娠期喂食低蛋白饮食（8%酪蛋白）±补充叶酸的饮食（5 mg/kg饮食）。在34天时分析子代肝脏[3]

毒性概述
鉴别：叶酸是一种抗贫血维生素。物质来源：叶酸是从绿叶蔬菜、肝脏、酵母和水果中分离出来的。市面上也有合成叶酸。叶酸为黄色至橙棕色结晶性粉末，无臭。易溶于碱、氢氧化物和碳酸盐。不溶于乙醇、丙酮、氯仿和乙醚。溶液可被紫外线灭活。碱性溶液易氧化，酸性溶液易受热。适应症：用于预防和治疗维生素B缺乏症。用于治疗由叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血和大细胞性贫血。低出生体重婴儿、由叶酸缺乏母亲哺乳的婴儿或长期腹泻和感染的婴儿可能需要补充叶酸。其他可能增加叶酸需求的因素包括酗酒、肝病、溶血性贫血、哺乳、服用口服避孕药和妊娠。叶酸曾被用于降低孕妇胎儿出生缺陷的风险。人体暴露：主要风险和靶器官：叶酸毒性相对较低。然而，已有注射给药后出现不良反应的报道。对叶酸的过敏反应罕见。临床表现概述：严重过敏反应的特征是低血压、休克、支气管痉挛、恶心、呕吐、皮疹、红斑。也可能出现瘙痒。已有胃肠道和中枢神经系统不良反应的报道。除罕见的过敏反应报道外，叶酸治疗通常耐受性良好。生物利用度：口服后，叶酸可迅速从胃肠道吸收。口服后30至60分钟达到血叶酸峰值。禁忌症：肾功能异常患者应谨慎使用。对叶酸过敏的患者也禁用。对于可能患有叶酸依赖性肿瘤的患者，应谨慎使用叶酸。切勿单独使用叶酸或与不足剂量的维生素B12联合使用来治疗未确诊的巨幼细胞性贫血。虽然叶酸可能在维生素B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血患者中产生造血反应，但它无法预防亚急性联合性脊髓变性的发生。吸收途径：口服：口服后，叶酸可从胃肠道近端迅速吸收，主要在小肠近端吸收。天然存在的叶酸多聚谷氨酸在被吸收前，会在胃肠道内经酶促水解为单谷氨酸形式。口服后，血液中叶酸活性的峰值在30至60分钟内达到。已证实叶酸存在肠肝循环。按暴露途径分布：四氢叶酸及其衍生物分布于全身所有组织。肝脏含有体内一半的叶酸，是主要的储存部位。代谢：叶酸吸收后，经肝脏二氢叶酸还原酶的作用转化为具有代谢活性的四氢叶酸。吸收后，叶酸在肝脏中主要被还原和甲基化为N-5甲基四氢叶酸，后者是体内叶酸的主要运输和储存形式。较大剂量的叶酸可能无法通过肝脏代谢，主要以叶酸的形式存在于血液中。按暴露途径消除：口服：健康成人单次口服叶酸后，尿液中仅检测到痕量药物。服用大剂量后，肾小管重吸收达到最大值，过量的叶酸以原形经尿液排出。少量口服叶酸可从粪便中回收。药效学：叶酸可转化为多种辅酶，这些辅酶主要参与细胞内代谢的各种反应，包括同型半胱氨酸转化为蛋氨酸、丝氨酸转化为甘氨酸、胸苷酸合成、组氨酸代谢、嘌呤合成以及甲酸的利用或生成。在人体内，核蛋白合成和维持正常的红细胞生成需要外源性叶酸。叶酸是四氢叶酸的前体，四氢叶酸具有活性，可作为核酸嘌呤和胸苷酸生物合成中单碳转移反应的辅因子。成人：目前关于叶酸对人体毒性的数据较少。曾有报道称，两例患者在接受叶酸治疗期间出现精神病行为加重。研究人员利用体外建立的人口腔上皮细胞研究了叶酸的细胞形态学效应。结果表明，浓度为临床用量两倍的叶酸在培养细胞中未引起明显的细胞毒性反应。最显著的变化是培养物中出现的退行性细胞，表现为水肿、胞质透明度增加、细胞扁平以及非典型丝状物。相互作用：叶酸治疗可能会增加叶酸缺乏患者的苯妥英代谢，导致苯妥英血清浓度降低。另有报道称，叶酸缺乏患者同时服用叶酸和氯霉素可能会拮抗叶酸的造血反应。同时使用乙妥英或美芬妥英和叶酸可能会通过增加乙内酰脲的代谢来降低乙内酰脲类药物的作用。甲氧苄啶通过抑制二氢叶酸还原酶发挥叶酸拮抗剂的作用，因此服用该药的患者必须服用亚叶酸钙代替叶酸。叶酸也可能干扰乙胺嘧啶的作用。氨蝶呤（4-氨基叶酸）和甲氨蝶呤（4-氨基-10-甲基叶酸）可拮抗叶酸还原为四氢叶酸。甲氨蝶呤仍被用作抗肿瘤药物，其活性可能依赖于阻断某些嘌呤合成途径（这些途径需要叶酸），从而使肿瘤细胞缺乏增殖所需的化合物。亚叶酸钙在治疗上被用作叶酸拮抗剂（用作抗肿瘤药物）毒性作用的强效解毒剂。甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或氨苯蝶啶也可通过抑制二氢叶酸还原酶发挥叶酸拮抗作用。镇痛药、抗惊厥药、抗疟药和皮质类固醇可能导致叶酸缺乏。主要不良反应：罕见报道叶酸过敏反应，包括红斑、皮疹、瘙痒、全身不适和支气管痉挛。每日服用15毫克叶酸一个月的患者曾报告出现胃肠道和中枢神经系统不良反应。动物/植物研究：作用机制：叶酸毒性相对较低。小鼠毒性研究表明，叶酸可引起惊厥、共济失调和虚弱。某些品系小鼠的组织病理学研究表明，毒性剂量还可能导致急性肾小管坏死。研究表明，叶酸神经毒性与梨状皮层和杏仁核中的胆碱能受体之间可能存在关联。

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相互作用
同时使用高剂量叶酸和乙胺嘧啶预防骨髓抑制可能会拮抗乙胺嘧啶的抗寄生虫作用。
高剂量治疗的非甾体抗炎药（NSAIDs），包括布洛芬、吲哚美辛、萘普生、甲芬那酸、吡罗昔康和舒林酸，可能具有抗叶酸活性。
在小鼠中补充叶酸可增强抗叶酸化疗药物洛美曲索的治疗活性并减轻其不良反应。
每日服用叶酸可增强氟西汀的抗抑郁作用。
更多相互作用信息，请参阅叶酸（共17项）的完整数据，请访问HSDB记录页面。

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急性毒性：大鼠LD₅₀ > 6000 mg/kg [1]
肾毒性：单次高剂量（250 mg/kg，腹腔注射）可诱导小鼠肾小管坏死和慢性纤维化 [6]
神经系统影响：剂量 > 15 mg/天时可掩盖维生素B₁₂缺乏性神经病变 [1]
药物相互作用：降低苯妥英和苯巴比妥的血浆浓度 [1]

[1]. Folic acid safety and toxicity: a brief review. Am J Clin Nutr. 1989 Aug;50(2):353-8.

[2]. Folic acid administration produces an antidepressant-like effect in mice: evidence for the involvement of the serotonergic and noradrenergic systems. Neuropharmacology. 2008 Feb;54(2):464-73.

[3]. Dietary protein restriction of pregnant rats induces and folic acid supplementation prevents epigenetic modification of hepatic gene expression in the offspring. J Nutr. 2005 Jun;135(6):1382-6.

[4]. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010 Aug;49(8):535-48.

治疗用途
补血剂
叶酸适用于预防和治疗叶酸缺乏症，包括巨幼细胞性贫血和营养性贫血，以及妊娠、婴儿期或儿童期贫血。
在以下人群或情况下（基于已确诊的叶酸缺乏症），建议增加叶酸摄入量和/或可能需要补充叶酸：酒精中毒、溶血性贫血、慢性发热、胃切除术、慢性血液透析、婴儿（低出生体重、母乳喂养或食用未强化配方奶粉，如炼乳或羊奶的婴儿）、肠道疾病（乳糜泻、热带口炎性腹泻、持续性腹泻）、与肝胆疾病相关的吸收不良综合征（肝功能损害、伴有肝硬化的酒精中毒）和/以及/长期应激。
药物（兽用）：……用于预防巨幼细胞性贫血、胚胎死亡、颈椎麻痹和牙周炎。雏鸡。
有关叶酸（共7种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
罕见报告对叶酸制剂的过敏反应，包括红斑、皮疹、瘙痒、全身不适和支气管痉挛性呼吸困难。
罕见报告每日服用15毫克叶酸一个月的患者出现胃肠道不良反应，如厌食、恶心、腹胀、胀气和苦味/异味；以及中枢神经系统不良反应，如睡眠模式改变、注意力不集中、易怒、过度活跃、兴奋、精神抑郁、意识混乱和判断力受损。
长期服用叶酸的患者可能会出现血清维生素B12浓度降低。
对于未确诊贫血的患者，应极其谨慎地使用叶酸，因为叶酸可能会掩盖诊断。通过缓解恶性贫血的血液学表现，同时允许神经系统并发症进展，从而导致严重的神经系统损伤，甚至在确诊之前就可能造成严重后果。
有关叶酸（共7条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
叶酸是一种水溶性B族维生素，存在于肝脏、肾脏、酵母和绿叶蔬菜等食物中。叶酸也称为叶酸盐或维生素B9，是参与DNA和RNA合成的酶的必需辅因子。更具体地说，人体需要叶酸来合成嘌呤、嘧啶和蛋氨酸，然后才能将其掺入DNA或蛋白质中。叶酸是四氢叶酸的前体，四氢叶酸作为辅因子参与核酸嘌呤和胸苷酸生物合成中的甲酰化反应。叶酸缺乏患者胸苷酸合成受损被认为是导致脱氧核糖核酸（DNA）合成缺陷的原因，进而引发巨幼细胞形成以及巨幼细胞性贫血和巨细胞性贫血。叶酸在细胞快速分裂的时期尤为重要，例如婴儿期、妊娠期和红细胞生成期，并且在癌症的发生发展中起着保护作用。由于人体无法内源性合成叶酸，因此必须通过饮食和补充剂来预防叶酸缺乏。为了在体内正常发挥作用，叶酸必须首先被二氢叶酸还原酶（DHFR）还原为辅因子二氢叶酸（DHF）和四氢叶酸（THF）。这条重要的代谢途径是核酸和氨基酸从头合成所必需的，但抗代谢疗法（例如[DB00563]）会破坏该途径，因为这些疗法作为二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，可以阻止快速分裂细胞中的DNA合成，从而阻止二氢叶酸（DHF）和四氢叶酸（THF）的形成。通常，血清叶酸水平低于5 ng/mL提示叶酸缺乏，低于2 ng/mL通常会导致巨幼细胞性贫血。

C19H17N7O6-2.2[NA+]

485.36118

463.122

6484-89-5

Folic acid;59-30-3

135398658

Yellowish-orange crystals; extremely thin platelets (elongated @ 2 ends) from hot water

482 °F (decomposes) (NTP, 1992)
250 °C

-1.1

216.11

6

10

9

32

767

1

C1=CC(=CC=C1C(=O)NC(CCC(=O)[O-])C(=O)[O-])NCC2=CN=C3C(=N2)C(=O)NC(=N3)N.[Na+].[Na+]

OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

InChI=1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4-10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1

(2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。